Hyponatremia低血鈉的診斷與治療的思考路徑

抽血時遇到低血鈉，背後可能隱藏著複雜的etiology，伴隨不同的致病機轉，會有不同的因應處置。

影響血鈉的因素有2：Water & Sodium; 也就是osmolality & volume status之間的平衡

影響water & sodium 的因素有：藥物、水分攝取或流失、激素（RAAS、ADH (SIAHD secondary to adrenal insufficiency, profound hypothyroidism)、醛固酮）

‘’The diagnostic workup should include a history and physical examination with specific attention to cardiac, cancer, pulmonary, surgical, endocrine, gastrointestinal, neurologic, and renal histories Diuretics, carbamazepine (Tegretol), and selective serotonin reuptake inhibitors can cause hypovolemia; therefore, medications should be reviewed. Alcohol and illicit drug use (especially beer and 3,4-methylenedioxymethamphetamine [“Ecstasy”]) can cause hyponatremia. Athletes should be asked about training regimens because high endurance activities can lead to hyponatremia.’’ (Am Fam Physician. 2015;91(5):299-307)

Clarify point 1: 急性or慢性

首先，當serum sodium低於135 mmol/L時，要先判斷是屬於acute or chronic hyponatremia. 兩者的切點為48小時。若48hr前血鈉正常，48hr內降至135 mmol/L以下，則代表為急性低血鈉；若48小時以上的時間or沒有以前的抽血data，皆視為慢性低血鈉。

兩者處置時必須謹慎考量的地方分別是：

急性低血鈉要擔心 acute/severe hyponatraemia導致的complication，例如腦水腫、昏迷、死亡、癲癇等神經學的症狀；而慢性低血鈉必須擔心給予的處置會產生complication of over correction of serum sodium, eg: 滲透壓去髓鞘症候群(Osmotic demyelination syndrome, ODS)。

為什麼慢性低血鈉（>48小時）需要特別考慮over correction呢？一般慢性低血鈉病人，由於血液中滲透壓較高，因而導致水分通過BBB移往腦部，導致celebrel oedema。然而腦部有一個自我調節移除水分的機制，這個機制啟動約需48小時，讓胞內溶質(鈉與鉀)從細胞內流失到CSF中，慢慢調節腦中的滲透壓平衡。若血鈉突然上升太快（Na補太快），血中osmolality上升，大量水分從腦組織中快速流失，誘發鈉離子與磷離子的快速流入，造成組織內陽離子濃度增加，造成磷脂質的破壞，導致ODS發生。

ODS好發的高風險族群：一開始的血鈉<110mEq/L、hypokalemia、年輕女性、飲酒、嚴重肝病、營養不良、na校正太快（不是唯一風險因子）。

加拿大的回溯性世代研究（血鈉 < 130 mEq/L, n = 22858) 發現太快矯正低血鈉（血鈉上升速度 > 8 mEq/L/d）的比率是 17.7%（3632 人），而這些人的再入院率及死亡率並未增加。此外滲透性去髓鞘症候群（ODS）的比率是 0.05%（12 人），其中有 7 人（58%）並未太快矯正低血鈉。ODS 的危險因子是年輕（50 vs 68 歲）、共病症、低血鈉的程度（111 vs 125 mEq/L）、UNa < 30 mEq/L。（reference link)

因此，急補severe hyponatremia的原則是： 

• 3% NaCl 100ml (2ml/kg)(約51.3mEq) run 10 min, may repeat after 10 min, no more than 3 time. （預期給予1ml/kg可上升血鈉約1mmol/L）
• 目標：Serum sodium raised 

<8-10mEq/L/24 hour (some said 6-8mEq/L)

<12mEq/L/48 hour

• Q2-4H check serum sodium level

▲Guideline-Recommended Treatment of Severely Symptomatic Hyponatremia With Hypertonic Saline (JAMA July 19, 2022 Volume 328, Number 3) (link)

Clarify point 2: 真假低血鈉

再來，思考這個低血鈉數值是真的低血鈉還是假性低血鈉(pseudohyponatremia)。

怎麼判別➔測血漿滲透壓。【正常血液滲透壓：280–292 mOsm/kg】

正常：280-300 mosm/kg => 等張性低血鈉(Isotonic hyponatremia)

高：>300 mosmol/kg => 高張性低血鈉(Hypertonic hyponatremia)

低：<280 mosm/kg => 低張性低血鈉(Hypotonic hyponatraemia) 

🔺而低張性低血鈉往往才是我們真正的低血鈉。

等張性低血鈉，即假性低血鈉的原因是：高血脂、高血中蛋白質或多發性骨髓瘤（M protein增加）。我們血漿中約有7%的血脂和白蛋白。當高血脂或高半白質血症時，血漿體積增加，而血液中含的鈉濃度沒有改變時，會導致檢驗出來的血漿鈉濃度偏低（分子不變，分母變大）（此時若給予3% NaCl，可能導致over correction of Na）（脂肪和蛋白質沒有滲透壓，因此水的平衡沒有因此改變，沒有物質在細胞組織間的shifting問題）

高張性低血鈉的原因是：高血糖或施打高張溶液如manitol或高滲透壓顯影劑。血糖過高的情況會導致細胞外液(ECF)滲透壓高，進而將水分由細胞內液(ICF)拉出來，稀釋了血漿中的鈉，導致低血鈉。(血糖每升高100 mg/dL，血鈉就減少2.4mEq/L)。高血糖導致的低血鈉不屬於假性低血鈉，其根本原因歸因為glucose導致的osmality改變，水的平衡改變。

因此需要校正：真正血鈉＝測得的鈉+2.4*[(血糖-100)/100]

✍「電解質失衡」思考方向把握好才能判斷是「假性」還是「真的」：人體藉攝取(intake)、排出(output)、貯存(store in resouvor)與血液(in blood)間的調節/移動，保持血中電解質濃度的平衡，以利細胞正常代謝。 

• 血中電解質濃度過高的狀況不外乎是攝取太多、排出太少、或由貯存處進入血中太多。 
• 血中電解質濃度過低的狀況則是反之為攝取太少、排出太多、或由血中進入貯存處太多。 

▲體液(body fluid)約佔人體體重的60%。粗黑線為cell membrane，物質無法隨意進出，通常需靠transporter或pump; 虛線為capillary wall，鈉和水可以自由進出。

Clarify point 3: 找出低血鈉元凶

進入真正低血鈉，低張性低血鈉的鑑別診斷原則：

• 用藥史審查
• 首要排除情況：水中毒或溶質攝取不足。
• 判斷體液容積：檢查尿液滲透壓(Urine Osmolality)與尿液鈉值。

基本differentiate diagnosis 步驟為：(1)判斷體液容積狀態➡️(2)判斷尿液滲透壓與尿鈉

🔎checking point 1: 檢查尿液滲透壓，判斷ADH有沒有分泌（尿液滲透壓是ADH的代言人）

尿液滲透壓(Urine osmolality range): 50 mOsm/L (no ADH) to 1200 mOsm/L (maximum ADH) (Ferri’s Practical Guide.)

ADH分泌會刺激腎臟再吸收水分導致尿液滲透壓升高（濃縮尿液）。反之ADH不做工會導致尿液滲透壓降低（稀釋尿液）。

正常的人喝水時，血漿滲透壓會下降，抑制下視丘分泌ADH到腦下垂體後葉，增加水排除，而稀釋尿液；不喝水時，血漿滲透壓會上升，刺激 ADH 分泌，造成尿液濃縮。（延伸閱讀：link）

尿液滲透壓> 100 mOsm/L in a euvolemic patient without any other issues is suggestive of SIADH. 此時病人的ADH在工作，因此將無法提升low serum osmolality。

尿液滲透壓<100 mOsm/L，即水份攝取>鈉的攝取，可分成以下三種情況：

(1)水太多： 

原發性多喝（飲）症(Primary polydipsia)：觀察到約20% of psychiatric inpatients有多飲症。

TURP syndrome （給Lasix）。

 

(2)溶質（鈉）太少：（儘管水分攝取正常）

Tea toast syndrome（營養不良）：當飲食中溶質(solute)太少或水分太多時，腎臟沒有足夠的溶質來拉水分排出體外，此時因體液過多，抗利尿激素也沒有在做工。 機轉解析：

先理解影響尿液量的因素：solute load 和 ADH。水份會跟著solute。

五片吐司+兩杯茶共提供150 mOsm 的solute，尿液最低濃度約為50 mOsm/L（假設正常腎功能）：50 mOsm/L => 150 mOsm/ 3L。所以，當你喝入>3 litre的液體（水），超過的會蓄積體內導致血鈉濃度下降。

正常的飲食溶質約有600mOsm/L，飲水超過12L才會引起滴血鈉。 

 

(3)低溶質（鈉少）＋多水：Beer potomania或acute illness（狂喝運動飲料加胃口差） 

🧪如果無法立即測得尿液滲透壓，可先以尿液比重計算估計質：

預估之尿液滲透壓=（尿液比重末兩位數）*25-40

例：尿比重1.010，則尿液估計之滲透壓=10*（25-40）=250～400 mOsm/L

🔎checking point 2: 檢查尿鈉，判斷RAAS系統有沒有啟動（腎臟有沒參與低血鈉的調節工作）

當低血容積時，腦垂體（pituitary）會分泌ADH並且活化RAAS系統。一旦RAAS系統活化，腎臟會將鈉離子再吸收回來，導致尿鈉濃度降低 (<30 mEq/L)。因此，我們可以將尿鈉高低視為腎臟有沒在判斷血體容積是否足夠。 ✏️UNa concentration is a very useful discriminator of ECF volume status.

• 尿鈉<30，代表RAAS有啟動。

Hypovolemia：代表true hypovolemic or sensed hypovolemia。有額外過多的體液流失，例如腹瀉、嘔吐、發燒、燒燙傷、胰臟炎。JVP會下降。 

Hypervolemic：JVP會上升，可能是心衰竭、肝硬化、nephrotic syndrome。

肝硬化：albumin ↓→水流失→ADH（只影響水）和Aldosterone（影響水和電解質）分泌↑

Euvolemic：水中毒（多餘的水分為自由穿透細胞膜進入ICF）

  

• 尿鈉>30，代表RAAS沒啟動。（常見為Evolemic）

Hypovolemia：利尿劑、腎上腺缺乏（礦物質皮質素缺乏）、腎小管酸血症(RTA) 、cerebral salt wasting、腎性耗鹽(RSW: loss of aldosterone production)

Hypervolemic：腎衰竭（急性或慢性） 

Evolemic：腎臟認為體液正常(BP沒掉)。可能原因是：

• SIADH（沒有生理需求需要刺激ADH分泌，但ADH卻不合時宜地分泌了，導致水分滯留的情況）（ADH hormone 不一定會增加，故近期倡導以SIAD稱呼之）
• cortisol level ↓ (glucocorticoid deficienc)
• 甲狀腺功能低下
• 壓力 
• Addison's disease
• 有吃thiazide類

🔐如何判斷是SIAD：無脫水症狀+出現倦怠、意識障礙、食慾不振的低血鈉。（低血滲透壓+高尿滲透壓）（通常腎功能正常、cortisol level 正常、尿鈉高）

 🔐如何判讀是evolemic，可藉由以下檢驗數值作為判讀參考：

• low serum uric acid levels: 當血液中尿酸值越低，可推測越不可能是因為動脈有效體液容積不足所導致的低血鈉。（容積足夠才可能發生尿酸被稀釋的情況）

• 動脈有效體液容積濃縮會導致尿鈉與尿酸滯留。 

• 動脈有效容積增加（SIADH作動）會導致鈉和尿酸的排除，進而導致高尿鈉和高尿酸。 

• normal blood urea nitrogen–to-creatinine ratio （BUN/Cr值正常）
• spot urinary sodium greater than 20 mEq per Litre 

Graphic from: IM core. Dr. Rahul Maheshwari, Preeyal Patel(Link)

 

Management:

先判斷osmalality（確定是低滲透壓低血鈉）➡️判斷volume status➡️判斷ADH & RAAS的activity ➡️選治療處置

低容積：先判斷有沒有ADH

（⚠如果直接給fluid，可能導致病人身體原先的ADH停止分泌，因而導致尿量增加，水份流失增加，導致Na over corrected。）(Sodium levels in patients with SIADH will decrease further with intravenous fluid administration. The use of demeclocycline (Declomycin) and lithium is not recommended because of an increased risk of harm)

UNa<20：單純低體容積，體液流失過多（腹瀉、發燒等）➡︎給fluid，N/S or LR 0.5-1 ml/kg/hr

嚴重胰臟炎：發炎所以血管通透性增加，水分與Na跑到third space。

上吐*(吐出酸→代謝性鹼中毒)、下瀉(拉出鹼→代謝性酸中毒)

*例外：當過度嘔吐代謝性鹼中毒時，腎臟會代償將NaHCO3排出，此時可能會UNa>20。

以上情況都會讓體液流失，使ADH分泌增加，水分再吸收，所以尿中的水分↓，尿液濃縮，U_osm>100。低血鈉原因：血中水分↑分母增加。

UNa>20：鹽流失、利尿劑副作用、腎性耗鹽(RSW)、礦物質皮質素缺乏、cerebral slat wasting➡︎給salt Tab or 0.9% NaCl

細分病因的處置建議：

礦物質皮質素缺乏 (e.g., Addison disease [primary], pituitary failure [secondary], hypothalamic failure (tertiary))：Steroid replacement therapy (Fludrocortisone)

大腦耗鹽症候群：主要導因於中樞神經系統疾病(eg. brain injury such as SAH)，導致鈉離子不斷的排除，進一步導致低血鈉以及ECF的水分耗盡：給0.9% NaCl or 3% NaCl (Isotonic or hypertonic saline) or Fludrocortisone 

(link)

⚠️CSW主要由於ANP(atrial natriuretic peptide)的分泌造成鈉鹽多於水份的流失導致低血鈉，SIADH主要由於ADH(antidiuretic hormone)的不當分泌造成水份滯留體內導致稀釋性的低血鈉，兩者的臨床表現與實驗學檢查均十分相似，唯一較明顯的差異在於兩者體液狀態的不同，CSW表現出體液缺乏或脫水的狀態，而SIADH則表現出體液正常或過多的狀態，是故在臨床上必須特別去確認病人的體液狀態作正確的鑑別診斷，才能有正確的處置與治療 (張家堯、牛道明 (2000))

 

UpToDate: Cerebral salt wasting: In patients with subarachnoid hemorrhage, a separate issue is the possible administration of a mineralocorticoid, such as fludrocortisone (mineralocorticoid effect), to prevent volume depletion and delayed cerebral ischemia (Taplin CE, Cowell CT, Silink M, Ambler GR). The potential efficacy of this approach was examined in a trial of 91 patients with newly diagnosed subarachnoid hemorrhage who were randomly assigned to fludrocortisone (0.2 mg twice daily) or control therapy for a maximum of 12 days. (Stroke. 1989;20(9):1156.) Long-term therapy of CSW is not necessary since CSW tends to be transient. Resolution usually occurs within three to four weeks.

"CSW vs SIAD: Typically made by assessing intravascular volume. Patients with SIAD tend to be euvolemic or hypervolemic with hyponatremia because of excessive antidiuretic hormone (ADH) release, whereas with CSWS tend to be hypovolemic with hyponatremia because of inappropriate urinary excretion of sodium and extracellular fluid."

利尿劑：DC利尿劑並給0.9% NaCl

高容積：給lasix and/ or fluid restriction 

(Thiazide類利尿劑影響尿液稀釋，反而會使低血鈉更嚴重)

UNa<30：心衰竭、肝硬化（UNa<10, FENa<1%）

⚠️FENa<1%：代表有效的提循環容積不足，大多數水分在血管外，導致Na無法由腎排出。

UNa>30：腎衰竭（UNa>20, FENa>1%）

🔎FENa = (UNa×PCr)÷(UCr×PNa)*100

是測定腎小球濾過鈉和尿排泄鈉的百分率，即腎小球濾過而未被腎小管重吸收的鈉的百分率。原先多用在判斷AKI原因，在此用來評估有效體循環體的容積，尿素氮排泄分率（FEUN）受到利尿劑的影響較小 。在AKI判讀時，當FENa<1%，BUN/SCr>20時，代表volume depletion 。

 

正常容積：限水（1-2L/day）or 尿量-500ml (Am J Med. 2013;126(10 suppl 1):S1-S42.)

Uosmol>100：SIAD、甲狀腺低下或glucocorticoid deficiency

細分病因的處置建議：

SIADH可能會伴隨著UNa> 20 mEq/L，甲狀腺功能正常 or hypocortisolism， 正常腎功能且無使用利尿劑：處置可考慮限水並給予vaptans.  

⚠️SIADH會把水都拉回血中，所以尿中的UNa被濃縮UNa>20，但其實Na沒有從腎流失，所以FENa<1% 

ADH分泌過多(SIADH)：當我們知道ADH有在做動，我們便要思考，是因為低血容積還是因為高血滲透壓或其他疾病因素（SIADH, adrenal insufficiency, hypothyroidism）導致它做動。（參考資料link）

SIADH secondary to medication use (e.g., barbiturates, carbamazepine Teareto chlorpropamide, diuretics, opioids, selective serotonin reuptake inhibitors, tolbutamide, vincristine)：停藥

甲狀腺缺乏：給與甲狀腺補充

▲腎上腺缺乏導致的低血鈉幾轉：

Glucocorticoid: (1) impaired renal water handling in the absence of circulating cortisol and (2) increased plasma concentrations of arginine vasopressin (AVP), despite hypo-osmolality. (Front Horm Res. 2019;52:80-92.) （圖檔來源：link）

Uosmol<100：水中毒（多餘的水分為自由穿透細胞膜進入ICF）：利尿劑。

最後，低血鈉初步處置後要repeat checking urine 鈉和滲透壓。做進一步療效確認。

▲ Algorithm for the evaluation of hyponatremia (Am Fam Physician. 2015;91(5):299-307)(link)

▲UK algorithm for management of inpatients with hyponatraemia. 

(May 2015European Journal of Clinical Investigation 45(8) DOI:10.1111/eci.12465)

📝總結一下思路：

Differentiate pathway: Acute or chronic➡️ osmolality➡️ Na/ water去向（到底是鈉少還是水多）➡️水排出少還是攝入多➡️  鈉排出多還是那攝入少

Differentiate tools: happened within or over 48 hours➡️ serum osmolality➡️體液容積狀態➡️ Urine osmolality & Urine Na conc. (ADH & RAAS activity)

📝3%NaCl補法：(UpToDate)

Acute hyponatremia (serum sodium <130 mEq/L):

• Asymptomatic: 3% NaCl: IV: 50 mL bolus over at least 5 minutes; monitor serum sodium every 1 to 2 hours to assess need for additional treatment.
• Symptomatic:  3% NaCl: IV: 100 mL over 10 minutes; if symptoms persist, may repeat up to a total of 3 doses over a period of 30 minutes; monitor serum sodium hourly to assess need for repeat treatment (Ref). Alternatively, some experts recommend 150 mL over 20 minutes up to a total of 2 doses while measuring serum sodium between infusions.

Chronic hyponatremia (serum sodium <130 mEq/L):

• Asymptomatic or mild to moderate symptoms, moderate hyponatremia (serum sodium 120 to 129 mEq/L): IV: Administration of 3% NaCl is generally not indicated; identify reason for hyponatremia and treat as appropriate (Ref).
• Asymptomatic or mild to moderate symptoms, severe hyponatremia (serum sodium <120 mEq/L): 3% NaCl: IV: Initial: 15 to 30 mL/hour with frequent (eg, every 2 to 4 hours) serum sodium monitoring; or alternatively, 1 mL/kg bolus (maximum bolus: 100 mL) over 10 minutes every 6 hours as needed (Ref). 
• Severe symptoms (eg, seizures, obtundation, coma, respiratory arrest) or known intracranial pathology: 3% NaCl: IV: 100 mL over 10 minutes; if symptoms persist, may repeat up to a total of 3 doses over a period of 30 minutes (Ref). Alternatively, some experts recommend 150 mL over 20 minutes, up to a total of 2 doses while measuring serum sodium between infusions (Ref). 

補充：

尿液滲透壓urine osmolality= 2([Na+]+[K+])+BUN/2.8+Glu/18
尿鈉排出分率FENa(fraction excretion of sodium)=(U[Na] × P[Cr])/(P[Na] × U[Cr]) × 100

ADH何時分泌：體液滲透壓下降或體液不足，會刺激腦部分泌ADH。

SIAD診斷標準：

• 無脫水症狀；有疲倦、食物不振、意識障礙或低血鈉。
• 低血鈉
• 血漿vasopressin level高
• 低滲透壓血
• 高滲透壓尿（大於300 mOsm/kg）
• 尿鈉持續>20 mEq/L
• 腎功能正常（scr<1.2 mg/dL）
• 腎上腺皮質功能正常（早上空腹 cortisol level 6mcg/dL以上）

判斷血鈉是否會自行恢復：

尿鈉+尿鉀>血清鈉  ➡︎ 水份排除障礙 ➡︎ 低血鈉惡化

尿鈉+尿鉀<血清鈉  ➡︎ 水份可以自行排除 ➡︎ 低血鈉有望改善

（血清中鉀離子濃度低，基本可忽略）

DDAVP clamp: (參考資料)

目的：避免over correction導致的ODS

Desmopressin (DDAVP), a synthetic analog of arginine vasopressin (ADH), promotes free water retention through aquaporin mobilization via V2 receptor activation in the nephron’s collecting duct.

DDAVP 2 mcg q6-8h IV when 血鈉>120 or 130

• 高ODS風險有：correction of hypovolemia, discontinuation of medications, cortisol replacement in adrenal insufficiency
• 以下低血鈉病人無需使用DDAVP來預防ODS：heart failure, cirrhosis, or long-standing SIADH, primary polydipsia (因病人無法減少水分攝取)

Use of Desmopressin in Hyponatremia: Foe and Friend 2019
（link）
過快矯正的危險因子：如果在觀察/治療低血鈉時，可以進行尿液稀釋（Uosm < 300 mOsm/kg），那麼低血鈉就很容易會自動恢復。例如：停用藥物（thiazides、SSRI、ddAVP）、原因解決了（副腎皮質功能低下、低血量、急性水中毒、運動後）。

First released: Feb.2023

1st update: March.2023

2nd update: May. 2023