臨床統計學

掌握核心概念

統計學第一性原理

統計學的核心意義

統計學是：用樣本推論總體的工具，是「量化不確定性」的語言。

醫學決策中，數據永遠來自樣本，不是母體 → 必須接受機率、誤差、不確定。

三大核心原理

• 不確定性：疾病發生具有隨機性，不能確定地預測個體，但可預測群體機率。
• 變異性：個體間反應不同，統計幫助我們判斷這些變異是否具臨床意義。
• 證據為本：臨床判斷應基於數據，而非個人經驗或直覺。

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研究設計與統計概念總覽

研究設計的結構性邏輯

類型	時序	起點	常見疾病頻率	可計算指標	優點	缺點
Cohort (世代研究)	前瞻/回溯	依暴露分群	常見病	RR, AR, HR	時間順序明確，可看多結果	成本高、需長期追蹤
Case-control (病例對照)	回顧性	依結果分群	罕見病	OR	適合研究罕病、快速	回憶/選擇偏差
Cross-sectional (橫斷面)	單一時間	同步收資料	常見病	Prevalence	快速、成本低	無法推論因果
RCT (隨機對照試驗)	前瞻性	隨機分派	任意	ARR, RRR, NNT	偏差最小、因果關係最強	費用高、倫理限制
Crossover (交叉試驗)	前瞻性	自身對照	穩定病	差異比較	控制個體差異	適用族群有限，需washout

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統計名詞與應用概念

統計指標定義比較表

指標	英文名	第一性邏輯概念	公式	用途	常見誤區
發生率	Incidence	某期間新發病數	新病例 / 風險人口	疾病速度	需明確時間定義
盛行率	Prevalence	當下存有的病	現有病患 / 總人口	疾病負擔	無法推因果
風險比	Risk Ratio (RR)	暴露組風險是否↑	暴露組發病率 / 對照組發病率	看治療是否有效	無法解釋效應大小
相對風險差	RRR	效果百分比下降	1 - RR	研究報告常引用	過度樂觀
絕對風險差	ARR	實際減少多少人出事	對照組發病率 - 實驗組發病率	算NNT的基礎	常被忽略
需治療人數	NNT	幾人治療可助1人	1 / ARR	衡量臨床價值	NNT越小越好

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統計檢定工具選擇邏輯

檢定工具與題型搭配

比較目標	適合統計方法	條件	常見題目例子
兩組平均值（連續資料）	t-test	常態分布資料	ICU兩組鈉離子比較
同一組前後比較	Paired t-test	相依樣本	同一病人前後BP差異
類別比例比較	Chi-square	n > 5格頻	預後與性別關聯
小樣本比例	Fisher’s exact	n < 5	稀有副作用分析
多組平均值	ANOVA	正態連續資料	三組血糖藥效比較
多變量調整	Multiple logistic regression	二元結果，控制混雜因子	影響疾病預後的獨立因素分析

🧠 判斷邏輯記憶術：

• 題幹提到 before vs after → Paired t-test
• 題幹提到 Group A vs B → Independent t-test
• 題幹提到 比例/分類變項 → Chi-square or Fisher's exact test
• 題幹明示「控制多個變項」→ Regression

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診斷試驗性能指標

指標	第一性原理	公式	應用	錯誤避免
敏感度 (Sn)	病人有病時能抓出來	TP / (TP + FN)	排除病（陰性則無病）	太高可能抓錯人
特異度 (Sp)	沒病的人能正確排除	TN / (TN + FP)	確診病（陽性則確診）	太高可能漏掉病人
陽性預測值 (PPV)	陽性檢測是真病	TP / (TP + FP)	臨床使用PPV決策	受盛行率影響大
陰性預測值 (NPV)	陰性檢測真沒病	TN / (TN + FN)	排除診斷用	盛行率低會很高
概似比 (LR+, LR−)	檢測改變病機率的力道	LR+ = Sn / (1−Sp)	貝式更新用	難以直觀解釋

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生存分析與風險模型

概念	說明	臨床例子解釋
Hazard ratio (HR)	瞬時風險比	HR = 0.5 → 治療組在任何時間點發生風險是對照組的一半
Kaplan-Meier 曲線	累積生存曲線	生存分析表示不同時間點存活比率
Cox regression	多因子生存風險調整	癌症預後模型類似多變項logistic regression

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模擬題精選與答題策略

題目 1: Retrospective observational cohort study → 控制混雜因子？

✅ 答案：Multiple logistic regression

📌 關鍵： 回溯性設計無法隨機 → 必須用迴歸控制混雜因子。

題目 2: 前瞻性分組（有無RRT）→追蹤90天功能狀態？

✅ 答案：Cohort study

📌 關鍵： 分組依暴露、追蹤結果（非結果→暴露）＝世代研究。

快速答題策略總表

線索	推論設計/方法
結果→回推暴露	Case-control
暴露→追蹤結果	Cohort
單次調查	Cross-sectional
有隨機分派	RCT
自身前後比較	Paired t-test
二組平均比較	Independent t-test
控制混雜因子	Logistic regression (或其他迴歸模型)
內部一致性分析	Cronbach’s alpha

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附錄：統計方法選擇決策樹

統計方法選擇流程

1. 步驟一：決定資料類型
   • 連續型？（如：血壓、Na、血糖）→ 看是否常態
   • 類別型？（如：性別、存活與否）→ 分析比例
2. 步驟二：樣本是否配對？
   • 同一人前後比較 → Paired test
   • 不同人兩組比較 → Independent test
3. 步驟三：決定檢定方法

   研究目標	資料型態	群組關係	檢定方法
   比較兩組平均（常態）	連續變數	獨立	Independent t-test
   比較兩組平均（非常態）	連續變數	獨立	Mann-Whitney U test
   同一組前後平均（常態）	連續變數	相依	Paired t-test
   同一組前後平均（非常態）	連續變數	相依	Wilcoxon signed-rank test
   比較三組以上平均	連續變數	獨立	ANOVA
   比例比較（樣本大）	類別變數	任意	Chi-square test
   比例比較（樣本小）	類別變數	任意	Fisher’s exact test
   控制多變項/混雜因子	任意	任意	Regression（多種型式）

📌 記憶技巧：

• 數據是否常態？→ 是就用 t/ANOVA，否則用 Mann-Whitney/Wilcoxon。
• 組別是否相依？→ 相依用 paired 檢定。
• 結果是否為比例？→ 用 Chi-square / Fisher。
• 變項很多、需控制偏差？→ 用 Regression。

Tip：「何種統計方法最合適？」以上流程圖搭配題幹判斷字詞（如“配對”、“控制”、“兩組”）即可快速破題！

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【JAMA】重症病人中強化腸內蛋白補充的效果（TARGET Protein Trial）

來源：Summers MJ, Chapple LS, Karahalios A, et al.
JAMA, Published online June 11, 2025. doi:10.1001/jama.2025.9110

執行摘要

TARGET Protein 臨床試驗評估對重症患者是否應強化 enteral protein（腸內蛋白）補充。結果顯示，在主要結局方面（90 天內存活且出院的天數），強化蛋白組（1.2 g/kg）並未優於標準蛋白組。此外，次要結局與亞組分析亦未發現顯著益處，反而在某些族群如新開始腎臟替代治療者中，顯示可能的不良信號。此結果挑戰目前指引中建議高蛋白攝取的做法。

 

探討血鈣校正與不校正的臨床應用(JAMA Netw Open. 2025;8(1):e2455251)

Use of Albumin-Adjusted Calcium Measurements in Clinical Practice

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2829419#google_vignette

以下探討此篇JAMA Netw Open. 2025;8(1):e2455251研究：

1. 研究背景與目的

• 背景： 鈣對於細胞內訊號傳遞、骨骼生長、凝血以及神經肌肉功能至關重要。血液中鈣的異常會導致特定疾病風險，因此準確測量與分類血鈣的狀態非常重要。
• 問題： 血液中的鈣分為兩種形式：
• 與蛋白質（主要為白蛋白）結合的鈣（約50%）。
• 生物活性的游離鈣（約45%，即 ionized calcium）。 過往，臨床上多使用總鈣（total calcium）測量，並透過公式進行白蛋白校正(albumin-adjusted calcium)，以估算游離鈣(free calcium)濃度。然而，這些校正公式的準確性存疑，尤其在低白蛋白血症（hypoalbuminemia）或重症病人中。
• 研究目的： 評估未經校正的總鈣(unadjusted total calcium)與常用校正公式相比，其與游離鈣的相關性、準確性以及臨床應用表現。

 ===名詞解釋===

• 血清鈣是一個集合名詞，指血清中「與蛋白質結合的鈣」(約佔45%)、「無機鈣化物」(約佔10%)、「游離鈣」(約佔45%)三者的總合。
• 未校正的鈣一般來說指total鈣(總鈣)。
• 游離鈣(free calium)才是具有生理功能的離子。
• 血鈣受到副甲狀腺素(PTH)、維生素D及抑鈣素(calcitonin)，三者調控。

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2. 主要研究結果

• 相關性（Correlation）
• 未經校正的總鈣與游離鈣的相關性（R² = 71.7%）高於常用的校正公式（如簡化的 Payne 公式 R² = 68.9%）。
• Payne 原始公式相關性最低（R² = 60.3%），而 James 公式相關性略高（R² = 76.7%）。
• Payne formula: total calcium (mmol/L) + 0.02 [40 − albumin (g/L)].
• James formula: adjusted calcium (mmol/L) = total calcium (mmol/L) + 0.012 [(39.9 (g/L) - albumin (g/L)]

• 錯誤分類（Misclassification）
• 使用 original Payne 公式時，40.0% 的病人被錯誤分類至一個等級差異的血鈣狀態(eg. 高血鈣被分類至正常血鈣)，1.3% 的病人被錯誤分類至跨兩個等級（例如從低血鈣被分類至高血鈣）。
• 使用simplified Payne 公式時，分類錯誤率為 36.6%（1個等級錯誤）和 0.5%（2 個等級錯誤）。
• Unadjusted total calcium有 25.3%（1個等級錯誤）和 0.1%（2 個等級錯誤）。

分類錯誤情況	Original Payne 公式	Simplified Payne 公式	未校正的總鈣 (Unadjusted Total Calcium)
1個等級錯誤	40.0%	36.6%	25.3%
2個等級錯誤	1.3%	0.5%	0.1%

• 研究發現：
• 未校正的總鈣在分類鈣狀態方面表現更準確，錯誤分類率最低，尤其在 2 個等級錯誤的情況下表現尤為優越。
• Original Payne 和 Simplified Payne 公式的分類錯誤率較高，尤其在 1 個等級錯誤的情況下，因此在臨床實務中應謹慎使用。

• 低白蛋白血症的影響 
• 校正公式在低白蛋白病人(albumin < 3 mg/L)中更不準，尤其容易低估低血鈣的風險。

2023年阿茲海默症新發明與發現：能預防疾病的細胞與治療用單株抗體(lecanemab-irmb)

【阿茲海默症疾病新發現：reelin和somatostatin細胞】

The brain cells linked to protection against dementia

Ref: Nature NEWS 28 September 2023 (link)

阿茲海默症最廣泛被討論的理論是將病因歸因於大腦中黏性澱粉樣蛋白(sticky amyloid proteins)的沉積並導致澱粉樣蛋白集結成斑塊(plaques)，並緩慢殺死神經元(neurons)，最終導致記憶和認知能力損壞。 但並不是每個cognitive impairment的病人晚期都會出現澱粉樣蛋白斑塊，也不是每個有澱粉樣蛋白堆積(amyloid accumulation)的人都會罹患阿茲海默症。

因此，美國賓州匹茲堡大學醫學院的神經生物學家 Hansruedi Mathys、劍橋麻省理工學院的神經科學家 Li-Huei Tsai (蔡立慧) 和電腦科學家 Manolis Kellis 決定和深入研究amyloid accumulation和Alzheimer’s 觀察到的的不對等情況。 科學家們使用了一項大規模研究的數據，該研究追蹤了數千名老年人的認知和motor skills。 研究人員檢查了 427 名死亡的參與者大腦的組織樣本。 其中一些參與者有晚期阿茲海默症的典型dementia 認知障礙症狀，而有些參與者只有輕度認知障礙，其餘的則沒有任何認知障礙跡象。

研究人員從每個收案對象的前額葉皮質(prefrontal cortex)分離出細胞。 為了對細胞進行分類，他們對每個細胞中的所有活性基因進行了定序，以創建一個大腦圖譜(atlas)，來顯示不同類型細胞的位置。

心因性休克的新指引 (2024更新)

What’s new in cardiogenic shock?

Society for Cardiovascular Angiography and Intervention (SCAI) 最近提出了新的心因性休克的分類，根據心因性休克的clinical、biological 和hemodynamic signs，分為嚴重程度逐漸增加的五個階段 (A-E)：

▲A new classification for cardiogenic shock. 2023

▲ 2024更新 A, B, Diagrams showing SCAI shock classification pyramid (A) and the dynamic evolution of cardiogenic shock and progression or recovery through SCAI shock stages (B). AMI = acute myocardial infarction; CA = cardiac arrest; CS = cardiogenic shock; HF = heart failure; MCS = mechanical circulatory support; SCAI = Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Tx = treatment. (Reproduced with permission from Naidu et al.12)

Culprit‑lesion‑only or multivessel percutaneous coronary intervention (PCI)?

歐洲心臟學會 (European Society of Cardiology, ESC) 指引建議不要在心因性休克情況下立即進行immediate multivessel PCI 

Tedopi肺癌疫苗 (OSE Immunotherapeutics 公司)

今年(2023)的World Conference on Lung Cancer (WCLC)，位於法國的OSE Immunotherapeutics生技公司發佈了旗下Tedopi癌症疫苗在第3階段 Atalante-1 研究，結果顯示Tedopi(OSE2101)疫苗對於處在第二或第三線治療階段的晚期非小細胞肺癌病人的療效。這是繼Tedopi取得第1和第2期的早期黑色素瘤(early-stage melanoma)、胰臟癌、ENT cancers和HPV相關的肛門生殖器癌結果獲得正面結果之後的新突破。

化療、標靶藥物、免疫療法為三種抗癌的手段，雖然許多癌症存活期因此慢慢增加，但隨著病情進展，會出現抗藥性和嚴重副作用。Tedopi這種癌症疫苗為抗癌領開啟另一道門。 

癌症疫苗屬於免疫腫瘤治療的一種。在腫瘤領域，疫苗目的主要分為兩類：預防and治療。

1. 預防型疫苗，主要預防由病毒感染引起的癌症，例如HPV疫苗、B肝疫苗，是給健康人預防的。 
2. 治療型疫苗，給癌症病人治療癌症用的疫苗，即Tedopi。

2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(Atalante 1)取得了正面的結果，收錄的所有病人在免疫檢查點抑製劑(PD1/PDL1)抗藥或失敗後，介入以Tedopi疫苗作為二線或三線治療，一年的存活率達46%，超過了預設的25%。

FDA 核准 Rexulti (brexpiprazole)用於阿茲海默型失智相關的躁動(Agitation)

“美國食品和藥物管理局 (FDA) 核准擴大 Rexulti (brexpiprazole) 的適應症，新增了阿茲海默型失智相關的躁動(Agitation)。” (核准日：5月11日2023年)

一位專家稱核准brexpiprazole是治療阿茲海默型失智相關的躁動“positive step”，但他也告誡不要將該藥物用作治療失智症所有行為障礙的靈丹妙藥(panacea)。

FDA Approves Rexulti for Agitation Associated With Dementia Due to Alzheimer’s Disease (May 11, 2023)

失智病人一半以上(58%)有行為問題，其中躁動行為佔所有行為問題的第一位(48%)。躁動(Agitation)是阿茲海默型失智病人中的一種神經精神(neuropsychiatric)症狀，大約一半的阿茲海默型失智病人都有這種症狀，這些症狀包含來回走動、做手勢(gesturing)、說髒話(profanity)、大喊大叫(shouting)、亂推(shoving)和毆打(hitting)等。

📑 Agitation is defined as inappropriate verbal, vocal, or motor activity that is not thought to be caused by an unmet need; it encompasses physical and verbal aggression and is particularly problematic.

失智症是一種嚴重且使人衰弱的神經系統疾病，其特徵是大腦中一個或多個認知領域的持續性衰退與神經退化性障礙。 失智症會嚴重損害個人獨立生活的能力，導致失能。許多失智症病人最終都需要永久性的居家、長照或住院照護。 阿茲海默症是失智症最常見的原因。阿茲海默症是一種不可逆、持續進展的大腦退化疾病，影響超過650萬美國人。 失智症病人常出現行為和心理問題，而躁動是失智症病人症狀持續最久、最複雜、照顧壓力最大且照護成本最高的問題之一。

目前，當病人發生躁動行為時，常見的處置為藥物（58％）⚠️、約束（47％）、現實療法（47％）、 照會精神科（38％），藥物的使用是最常見的方式，但效果不好，可能引起更大的副作用，而且目前使用的藥物不是用來直接治療行為問題（Cohen-Mansfield & Billig, 1986; Cohen-Mansfield, 2000; Taft & Cronin-Stubbs, 1995; Weinrich, et al., 1995），約束也是常用的處置之一，但目前並無研究結果顯示，約束病人可以降低躁動行為的發生(Weinrich, et al., 1995)。

⚠️The mainstay of drug treatment is antipsychotic medication. These drugs, however, have low efficacy, with the American Psychiatric Association guideline group reporting they “demonstrate minimal or no efficacy with strong placebo effects” (Rabins PV et al. 2014)

• Risperidone is indicated for “short-term treatment (up to 6 weeks) of persistent aggression in patients with moderate to severe Alzheimer's dementia unresponsive to non-pharmacological approaches and when there is a risk of harm to self or others”
• Haloperidol for “persistent aggression and psychotic symptoms in moderate to severe Alzheimer's dementia and vascular dementia [when non-pharmacological treatment is ineffective and there is a risk of harm to self or others]”.

  

Brexpiprazole對於阿茲海默型失智症所引起的躁動之療效，是通過兩個12週的隨機、雙盲、安慰劑對照、固定劑量(fixed-dose)的研究來確定的。 研究收錄條件為，病人需有可能是阿茲海默型失智症相關診斷(probable diagnosis of Alzheimer’s dementia)、年齡介於51-90歲、Mini-Mental State Examination (MMSE) 在 5 到 22分之間、並出現需要藥物治療的躁動行為。

類固醇使用在嚴重社區型肺炎的角色與指引建議

類固醇在嚴重社區型肺炎(severe community acquired pneumonia, sCAP)的角色在2023年ERS/ESICM/ESCMID/ALAT共同發布的指引中，越顯重要。此篇探討類固醇在sCAP的來龍去派。

本篇分兩個部分：

一、回顧類固醇在CAP的臨床試驗

二、整理ERS/ESICM/ESCMID/ALAT 2023年發布針對嚴重社區型肺炎指引的建議治療指引。

在2019時，美國感染症醫學會(Infectious Disease Society of America)反對因社區型肺炎(CAP)住院的病人使用類固醇；然而美國重症醫學會(Society for Critical Care Medicine)則建議此類病人使用類固醇。

兩個學會過往的治療建議相左，如今，可透過2023兩篇文獻，提供臨床從業人員更有力的臨床證據與思考。

一、回顧類固醇在CAP的臨床試驗：

以下兩篇文獻的結果，加重了類固醇在社區型肺炎的角色：

第一篇：CAPE COD (Dequin et al. 2023)

▲Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia (link)（N Engl J Med 2023; 388:1931-1941）

★CAPE COD (2023)研究設計的注意事項：

1. Patients with septic shock at baseline & and influenza were excluded.
2. 將近70% 的CAP是Streptococcus pneumoniae感染

嚴重CKD病人是否應繼續使用RAAS inhibitor？安全與有效性的文獻回顧

RAAS inhibitor (RAASi)在很多共病症的指引多為第一線建議用藥，尤其是有DM或心血管疾病共病的病人，但RAASi在嚴重腎衰竭病人的使用上，臨床考量往往存在著安全性的擔憂，包含增加creatinin和potassium問題。

如何做個別化的考量，目前根據observational study、system review和RCT對於all-cause mortality、cardiovascular mortality和惡化到需要洗腎的風險，證據尚有歧異。本篇會試著根據在三篇臨床試驗的探討，評估衡量RAASi在CKD的有效性與安全性。

“不同的臨床試驗的結果對於RAASi的結論不同，但共識是：繼續使用RASSi是沒有帶來傷害的”

第一篇研究：Angiotensin-­converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor blocker use, and mortality in patients with chronic kidney disease

周邊動脈血管疾病的抗血栓用藥參考作法(抗血小板+小劑量抗凝血）

周邊動脈血管疾病 (Peripheral Artery Disease, PAD) 是一種動脈粥樣硬化(atherosclerotic)過程，可導致下肢動脈部分或完全阻塞而下降血流供給，導致從間歇性跛行到休息時疼痛(pain at rest)，甚至組織受損等缺血症狀。可以透過影像學檢查（例如 CT angiography）或ankle-brachial index/toe-brachial index進行診斷。抗血栓藥物和外科介入是主要的治療方法。抗血栓藥物已被證實可以減少major adverse cardiovascular events (MACE)和 Major Adverse Limb Events (MALE)，MALE包含 amputation 和 the need for revascularization。

礦物皮質素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist)與慢性腎臟病(CKD)的發展史

這是一篇整理mineralocorticoid receptor antagonist在CKD的臨床試驗探討與發展史介紹。

慢性腎臟疾病（CKD）的全球盛行率約為世界人口的9.1％，約為8億人，突顯了這個問題的嚴重性。自1990年代初以來，我們已確立使用腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑，如ACE抑制劑或ARB可以減緩CKD病人蛋白尿的進展。RAS inhibitor對於蛋白尿的功效，在有無糖尿病的病人身上都可以觀察得到。

在過去的10年中，SGLT2抑制劑的出現，進一步減緩了接受ACEi和ARB治療的CKD病人的病情進展。儘管這些臨床試驗與真實世界的成功，三分之二的CKD病人的腎功能還是會隨著時間的推移而下降，其中1％-2％的病人將進展為腎衰竭。這些流行病學數據突顯了需要更多、更進一步的介入措施，來減緩CKD的進展。因此，在學理上可以延緩腎臟功能衰退，以往受限於傳統型藥物的副作用(ADR)，而並未被廣泛使用的MRAs，重新獲得了重視。

▲慢性腎臟病藥物的進展時序圖

近年來隨著藥物的進展研發出第二代的 steroid MRA 以及最新的 nonsteroid MRA，都可以同時保護心臟及腎臟，且有較少的ADR。

有些機轉被提出來解釋 MRAs 的腎保護作用，以下整理其中的幾個：