礦物皮質素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist)與慢性腎臟病(CKD)的發展史

這是一篇整理mineralocorticoid receptor antagonist在CKD的臨床試驗探討與發展史介紹。

慢性腎臟疾病（CKD）的全球盛行率約為世界人口的9.1％，約為8億人，突顯了這個問題的嚴重性。自1990年代初以來，我們已確立使用腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑，如ACE抑制劑或ARB可以減緩CKD病人蛋白尿的進展。RAS inhibitor對於蛋白尿的功效，在有無糖尿病的病人身上都可以觀察得到。

在過去的10年中，SGLT2抑制劑的出現，進一步減緩了接受ACEi和ARB治療的CKD病人的病情進展。儘管這些臨床試驗與真實世界的成功，三分之二的CKD病人的腎功能還是會隨著時間的推移而下降，其中1％-2％的病人將進展為腎衰竭。這些流行病學數據突顯了需要更多、更進一步的介入措施，來減緩CKD的進展。因此，在學理上可以延緩腎臟功能衰退，以往受限於傳統型藥物的副作用(ADR)，而並未被廣泛使用的MRAs，重新獲得了重視。

▲慢性腎臟病藥物的進展時序圖

近年來隨著藥物的進展研發出第二代的 steroid MRA 以及最新的 nonsteroid MRA，都可以同時保護心臟及腎臟，且有較少的ADR。

有些機轉被提出來解釋 MRAs 的腎保護作用，以下整理其中的幾個：

1. 降低腎小球內的壓力- 這可以防止足細胞(podocyte)受損、改善蛋白尿，並透過減少腎臟血管收縮和改善腎小球(intraglomerular)內血液動力學來延緩腎功能惡化。類似的效果在 RAS inhibitors和 SGLT2 inhibitors的研究中也有被觀察到。腎小球過濾率 (estimated glomerular filtration rate, eGFR) 一開始會下降，但隨著時間的推移，腎功能下降的速度會減緩。可能的原因是藥物降低了血壓，因此提供了腎保護的效果。
2. 減緩aldosterone breakthrough的現象 - 高達 50% 接受 RAS in hibitor治療的病人，治療開始後體內醛固酮濃度會增加，這被稱為「aldosterone breakthrough」。這些病人中，不僅醛固酮弄度會增加，尿白蛋白也會更高。在出現aldosterone breakthrough的病人中加用spironolactone可以進一步減少尿白蛋白在腎臟的排除。Bianchi, S et al. (2006)的研究也顯示，在接受 RAS inhibitor治療的病人中，相較於未使用 RAS inhibitor的病人，MRAs 提供了更好的腎保護效果(reduce proteinuria & retard renal progression in CKD patients)。因此，假設可能是那些吃RAS inhibitor的病人出現了aldosterone breakthrough的現象，因而使spironolactone貢獻了renal benefit results。根據這些臨床試驗數據，我們可以推估，aldosterone是一種獨立於angiotensin II 的腎功能損害的物質。
3. 心血管保護作用 - MRAs 不僅僅是因利尿效果而提供了心臟的好處，還有能減少血管周圍的發炎(perivascular inflammation)與間質纖維化(nterstitial fibrosis)。此外，McCurley, Amy et al. (2012)研究指出，平滑肌mineralocorticoid receptor (MR)的活化與高血壓、動脈粥樣硬化和血管老化(vascular aging)有關。 在慢性腎臟病的病人中，重度蛋白尿的病人其 MR expression 是無蛋白尿或是中度蛋白尿病人的五倍之多。許多研究都證實氧化壓力增加、發炎反應及纖維化是醛固酮對心臟與腎臟造成傷害的主要原因而非血壓調控造成的全身性影響。📑 MR 不只表現於腎臟也表現在許多心臟細胞： 如心肌細胞 (cardiomyocytes)、冠狀動脈內皮細胞 (coronary endothelial)、血管平滑肌 (vascular smooth muscle cells)、纖維母細胞 (fibroblasts) 以及發炎細胞 (inflammatory cells)。
4. 減少腎臟的oxidative stress & inflammation - 在動物實驗已證實aldosterone可藉由活化 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase Activity (NADPH oxidase activity) 使心臟或腎臟氧化物質增加，內皮細胞MR 的活化加速了細胞凋亡及血管收縮，進而影響心臟與腎臟。在鹽(NaCl)和aldosterone誘導的高血壓小鼠模型中，腎臟biopsy結果顯示嚴重的血管和腎小球硬化、fibrinoid necrosis和血栓生成，都符合高血壓腎臟病的特徵。使用eplerenone (steroidal MRA)治療這些小鼠，可減少發炎物質如leukocytic infiltration和減少inflammatory mediators (例如：osteopontin, OPN; TGF-B, monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1; interleukin (IL)-6, and IL-1.)的表現與傳遞。

▲MR 過度活化造成心臟及腎臟的影響

(內科學誌 2022:33:355-364)

當談到MRAs時，最令人擔憂就是高血鉀的副作用。這是由於當MRAs結合到MR後，會作用道腎小管尿液側上的 Epithelial sodium channel (ENaC) 以及血液側的Na+-K+-ATPase，Na+-K+- ATPase 活化後產生濃度梯度接著 ENaC 通道打開讓鈉離子進入細胞，管腔內形成負電荷使得氯離子再吸收，以增加鉀離子的排出，促進水分重吸收使血壓上升，臨床上使用的保鉀利尿劑主要是抑制 ENaC 功能，間接讓鉀離子排出減少而非直接影響尿液的鉀離子通道。因此當我們阻斷了MR，鉀離子就會上升。

Chrysostomou, A, and G Becker.在2001年研究時，首次提出了spironolactone 25mg可以減少因CKD使用 RAS inhibitor的蛋白尿。在他們的研究中，病人在吃enalapril一年後，蛋白尿仍 >1 g/天。 而在服用 25 mg的spironolactone 4 週後，研究人員觀察到蛋白尿減少了 54%。 此改善不能歸功於降血壓，因為血壓沒有改變。 儘管這是一個只有8人的小型的研究(uncontrolled, observational study)，但蛋白尿的降低具有意義。 之後，Navaneethan, Sankar D et al. (2009)與Epstein, Murray et al. (2006)的研究都同樣證實了spironolactone在降低蛋白尿的正面成效。

Bianchi, S et al. (2006)在一個165人的研究中發現，使用spironolactone 25 mg/day 與 RAS inhibitor比較，spironolactone組在第一個月會有eGFR 下降的情況，但隨後 eGFR 就會趨於穩定。 第一個月後發現，RAS inhibitor組的 eGFR 下降。 當 1 年研究結束時，eGFR 沒有明顯差異。 雖然這個研究並不能證實spironolactone保護腎臟的效果，但這個eGFR的走勢，與其他腎臟保護藥物（RAS inhibitor、SGLT2 inhibitor）類似。 在研究這些藥物時，僅一年的追蹤時間並不足以看到腎功能長遠的好處。 而spironolactone確實有高血鉀發生率增加的風險，包括嚴重高鉀血(K>5.5 mg/dL)，儘管超過一半的病人合併使用 ACE inhibitors和 ARB ，併用spironolactone 和RAS blockers 可以解釋導致高血鉀風險增加原因。

 

在2018年以後，更新型的腎臟保護劑：SGLT2 inhibitor問世，科學家們就開始了spironolactone and SGLT2i 的尿蛋白與併用加成效果的研究。

Provenzano, Michele et al. (2021)的研究顯示：當MRAs (spironolactone plus eplerenone) and SGLT2i 併用時，具有加成的蛋白尿降低的效果。這種加成效果與DAPA-CKD研究結果相似，適用於已使用MRAs的患者。相較於僅使用eplerenone組，MRAs plus SGLT2i 並用組呈現出血鉀的降低，充分提供了並用的臨床好處。在dapagliflozin和eplerenone並用期間，病人的UACR變化與dapagliflozin或eplerenone的使用無關聯，顯示dapagliflozin和eplerenone在UACR的改善具同等重要的地位（詳見study figure 3.）。這些結果不僅支持SGLT2i和steroidal MRA並用治療具有加成效果。同時此研究也證實MRAs在使用SGLT2i治療仍無法減少白蛋白尿的病人中的重要性。

限制臨床使用Steroidal MRAs在腎臟疾病中，最大障礙即是高血鉀。 Pitt, B et al.(1999)發表的 RALES trial顯示，在使用spironolactone 25mg於心衰竭(HFrEF)可以降低all cause mortality，且在研究中因藥物引起高血鉀而中斷的比例不比其他組高。然而，當RALES trial發表後，Juurlink, David N et al. (2004)發表的PATHWAY-2研究發現，真實世界因使用spironolactone而高血鉀住院的病人增加，高血鉀風險仍需要被關注。類似的高血鉀問題也在Williams, Bryan et al. (2015)研究spironolactone用於頑固型高血壓中，顯示高血鉀並不僅僅是heart failure的問題。這些trials表現出的高血鉀問題很大程度上限制了steroidal MRAs的使用。

為了近一步研究steroidal MRAs保護腎臟或心臟的效果，Agarwal, Rajiv et al. (2021)發表的AMBER 研究，他們在使用MRAs 的CKD病人中合併使用potassium-binding drug。 AMBER Trial中的所有病人的 eGFR 都在 25 到 45 之間，並且正在接受頑固性高血壓的治療。 研究證明，與單獨使用spironolactone相比，potassium-binding drug 與spironolactone並用，可降低spironolactone因高血鉀而停藥。且因potassium-binding使用而下降的停藥發生率在低eGFR 組較顯著，表示CKD晚期使用potassium-binding drug 效益更顯著。 

眾多研究都顯示steroid MRA會有高血鉀風險，因此non-steroid MRA 陸續被藥廠發展出來，其中 finerenone 已有臨床研究證實在第二型糖尿病及慢性腎臟病的病人可以延緩腎功能惡化及降低 心血管事件的發生，其他種類 non-steroid MRA 機轉不盡相同，臨床試驗仍在進行中。

Finerenone是一個non-steroid MRA，當初Dietz, Jessica D et al. (2008)原本是以dihydropyridine calcium channel blockers (CCBs)結構研發，以降血壓為研究目地，但後來發現他有mineralocorticoid receptor antagonist activity。

Bakris, George L et al. (2020)的FIDELIO-DKD研究收納了GFR 25-60 mL/min/1.73 m2 合併 UACR 30-300 mg/g或GFR 75-25 mL/min/ 1.73 m2 合併 UACR 300-5000 mg/g的病人。發現：每日使用Finerenone 10-20mg在primary composite outcome🔖能延緩首次發生腎衰竭的時間，延緩持續GFR下降多於40%，以及降低腎臟相關死亡率，延長發生心血管相關死亡、非致命性心肌梗塞或中風的時間 (HR: 0.86, Cl 0.73 to 0.93) 與UACR平均下降36.3%。任何高血鉀相關事件在 finerenone 較明顯 (18.3%: 9.0%)。

🔖The primary composite outcome, assessed in a time-to-event analysis, was kidney failure, a sustained decrease of at least 40% in the eGFR from baseline, or death from renal causes.

值得特別注意的是，與大型 Flozin 試驗（包括 DAPA-CKD 和 EMPA-KIDNEY）不同，Finerenone在延緩進展到腎功能衰竭的結果並未有顯著差異。目前這些結果僅適用於糖尿病腎病病人，目前正在進行的 FIND-CKD trial將探討 finerenone 在無糖尿病和 UACR 為 200-3500 mg/g，eGFR 為 25-90 mL/min/1.73 m2 的 CKD 病人中的療效。

在FIDELIO-DKD trial (2020)中只有 5% 的病人使用 SGLT2 inhibitor，因為trial收納病人時是 2015-2018 年，在大型 flozin trial發表之前。 目前SGLT2 inhibitor在CKD的角色已然已成為標準治療，因此很難延伸解釋FIDELIO-DKD trial的結果。 與Steroid MRAs 和 ROTATE-3 triak不同，目前尚未有大規模的RCT研究finerenone plus SGLT2 inhibitor針對腎臟的結果。 目前有CONFIDENCE trial正在enroll中，該試驗將評估 finerenone 與 empagliflozin 的Combination使用在CKD plus DM的病人UACR與eGFR的影響。

FIGARO-DKD (2021) 是一個RCT研究，收鈉了7,437 個病人，發現了 finerenone 的心血管保護作用。 這個trial主要研究第二型糖尿病和 CKD （eGFR 25-90 和 UACR 為 30-300 mg/g 或 eGFR >60 mL/min/1.73 m2 和 UACR 為 300-500 mg/g）病人的心血管事件的死亡事件(primary outcome🔖)。 Finerenone可以降低29%因心衰竭再住院率 (HR 0.71; 95% CI, 0.56 to 0.90)。 但，針對腎臟保護的secondary outcome🔖沒有統計學上意義 (HR 0.87; 95% CI, 0.76 to 1.01)。第二型糖尿病合併慢性腎臟病病人，在使用腎RAS inhibitor 的治療基礎上，再加上finerenone，可顯著降低心血管event發生，尤其可降低因心衰竭住院。

🔖The primary outcome, assessed in a time-to-event analysis, was a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure. 
🔖The first secondary outcome was a composite of kidney failure, a sustained decrease from baseline of at least 40% in the eGFR, or death from renal causes.

美國FDA於2021年7月核准finerenone (商品名Kerendia)治療第二型糖尿病相關的慢性腎臟病病人，用於減緩腎功能衰退、腎衰竭的發生、心血管疾病導致的死亡、非致命性心肌梗塞與因心衰竭住院風險。

• finerenone indication: reduce the risk of sustained eGFR decline, end stage kidney disease, cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, and hospitalization for heart failure in adult patients with chronic kidney disease (CKD) associated with type 2 diabetes (T2D)。
• Recommend dose: eGFR>60以上之起始劑量為20 mg QD, eGFR在25-60則為10 mg QD，eGFR小於25則不建議使用。
• DDI: strong CYP3A4 inhibitors may increase finerenone AUC.
• Monitor serum K, if K>5, stop.

延伸閱讀：

1. 礦物皮質素受體拮抗劑與慢性腎臟病 (內科學誌 2022:33:355-364)
2. Competitors for the Mineralocorticoid Receptor Antagonists (MRAs) Region (AKJD)
3. https://youtu.be/JiVG3a7Ktfk

First published：April.15.2023