今年(2023)的World Conference on Lung Cancer (WCLC)，位於法國的OSE Immunotherapeutics生技公司發佈了旗下Tedopi癌症疫苗在第3階段 Atalante-1 研究，結果顯示Tedopi(OSE2101)疫苗對於處在第二或第三線治療階段的晚期非小細胞肺癌病人的療效。這是繼Tedopi取得第1和第2期的早期黑色素瘤(early-stage melanoma)、胰臟癌、ENT cancers和HPV相關的肛門生殖器癌結果獲得正面結果之後的新突破。
化療、標靶藥物、免疫療法為三種抗癌的手段，雖然許多癌症存活期因此慢慢增加，但隨著病情進展，會出現抗藥性和嚴重副作用。Tedopi這種癌症疫苗為抗癌領開啟另一道門。癌症疫苗屬於免疫腫瘤治療的一種。在腫瘤領域，疫苗目的主要分為兩類：預防and治療。
Study protocol
在 Atalante-1 試驗中，參與者有locally advanced (unresectable and not eligible for radiotherapy) or metastatic (without alteration of the EGFR and ALK genes)的非小細胞肺癌，且對先前的免疫療法有抗藥性。 並且透過抽血來確定他們免疫系統具有 HLA-A2 表型，以確保病人能夠對Tedopi疫苗能有免疫反應。
在這項試驗中，219 名病人以 2:1 的比例隨機分派接受疫苗或標準化療等照護(80% 病人給予docetaxel)。 每三週皮下注射Tedopi疫苗，共注射六個cycles。 之後，每8週注射一次疫苗，維持1年，此後每12週注射一次。
Secondary resistance
整體而言，結果並不顯著。 但幫我們釐清哪個族群的病人可能受惠於疫苗。
在這些繼發對免疫治療抗藥性的病人中，Tedopi 組的OS中位數為 11.1 個月，而docetaxel組的 OS 中位為 7.5 個月。
對於這個族群的病人來說，與化療相比，接種疫苗的死亡風險降低了 41%。 總體而言，44% 的病人在接受 Tedopi 治療後又多存活了一年，而接受docetaxel治療的病人則有 27.5%。
這項研究對於特定族群的整體存活(OS)來說是一個正面的訊號。 在這項針對 219 名病人的研究中，我們發現到有一半的病人能真正受益於疫苗：尤其是那些先前對免疫療法有反應(至少三個月)的病人。
- 預防型疫苗，主要預防由病毒感染引起的癌症，例如HPV疫苗、B肝疫苗，是給健康人預防的。
- 治療型疫苗，給癌症病人治療癌症用的疫苗，即Tedopi。
2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(Atalante 1)取得了正面的結果，收錄的所有病人在免疫檢查點抑製劑(PD1/PDL1)抗藥或失敗後，介入以Tedopi疫苗作為二線或三線治療，一年的存活率達46%，超過了預設的25%。
Tedopi是一種由新腫瘤抗原決定位(neo-epitope)之胜肽片段(peptide fragments)組成，透過選擇在多種腫瘤類型中發現之表達良好的抗原決定簇，藉由標靶方式來對抗腫瘤異質性。
目前已知肺癌細胞中頻繁表現的5種腫瘤相關性抗原(Tumor associated antigen,TAA)為CEA、p53、HER-2、MAGE-A2和MAGE-A3，科學家從這5種TAA中選擇並優化出9個新抗原決定位再加1個Pan-DR抗原決定位，來組成Tedopi疫苗。因此，Tedopi可誘導和刺激cytotoxic T cell識別和攻擊癌細胞。整合這五種抗原的目的是防止免疫逃脫。該技術使用人類白血球抗原 (HLA) 系統，這是 T 淋巴細胞抗原呈現的關鍵之一。 因此，該疫苗對於 HLA-A2 基因陽性的病人才有效，而該基因存在於大約一半的人口中。醫師可透過血液檢測 HLA-A2 生物標記來識別合適此疫苗的病人。
目前Atalante-1 的臨床數據除在WCLC上發表，同時也刊登在《Annals of Oncology》上：
在 Atalante-1 試驗中，參與者有locally advanced (unresectable and not eligible for radiotherapy) or metastatic (without alteration of the EGFR and ALK genes)的非小細胞肺癌，且對先前的免疫療法有抗藥性。 並且透過抽血來確定他們免疫系統具有 HLA-A2 表型，以確保病人能夠對Tedopi疫苗能有免疫反應。
在這項試驗中，219 名病人以 2:1 的比例隨機分派接受疫苗或標準化療等照護(80% 病人給予docetaxel)。 每三週皮下注射Tedopi疫苗，共注射六個cycles。 之後，每8週注射一次疫苗，維持1年，此後每12週注射一次。
Primary endpoint是看overall survival (OS)。
該研究計劃要收錄 363 名病人，但由於 COVID-19 ，研究並未完成招募階段。 研究在收錄 219 名病人後即終止繼續收納。
整體而言，結果並不顯著。 但幫我們釐清哪個族群的病人可能受惠於疫苗。
對於之前對免疫治療有反應至少 3 個月的病人來說，結果是正面的。 在 219 名病人中，有118 名(54%)結果是正面的。
在這些繼發對免疫治療抗藥性的病人中，Tedopi 組的OS中位數為 11.1 個月，而docetaxel組的 OS 中位為 7.5 個月。
對於這個族群的病人來說，與化療相比，接種疫苗的死亡風險降低了 41%。 總體而言，44% 的病人在接受 Tedopi 治療後又多存活了一年，而接受docetaxel治療的病人則有 27.5%。
這項研究對於特定族群的整體存活(OS)來說是一個正面的訊號。 在這項針對 219 名病人的研究中，我們發現到有一半的病人能真正受益於疫苗：尤其是那些先前對免疫療法有反應(至少三個月)的病人。
Tolerability profile
與化療相比，疫苗的嚴重不良反應較少(Tedopi 為 11.4%，docetaxel為 35.1%)。
Clinical development(未來展望)更多Tedopi 的臨床試驗正在進行中。 目前還有三項試驗正在進行中。
- 比較 Tedopi 疫苗加docetaxel與 Tedopi 加 nivolumab(非第一線的immunotherapy)的療效。(預計2025有結果)
- 和卵巢癌相關的研究，目前正處於招募階段。 研究人員試圖評估單獨使用Tedopi疫苗或與pembrolizumab合併使用，對於platinum-sensitive ovarian cancer病人的效果。(預計2025有結果)
- 評估 FOLFIRI 作為維持治療或 FOLFIRI 作為維持治療加上 Tedopi 對pancreatic cancer的改善。 (預計2024有結果)
【癌症疫苗科普】
癌症疫苗和直接殺死腫瘤細胞和體內正常快速分裂細胞的化療和放射治療不同，疫苗可以誘導自身免疫反應。 癌症疫苗通常由癌細胞，部分細胞成分或純抗原(癌細胞上的某些蛋白質或胜肽)組成，將癌症疫苗注射到體內後，這些分子就充當抗原，可以透過病毒或細菌連結在T cell上，訓練免疫系統，將腫瘤細胞識別為攻擊目標，以達到阻止癌細胞生長，防止癌症復發，並以清除治療後殘留的癌細胞的為目的。大多數癌症疫苗也含有佐劑，佐劑通常是有助於增強免疫反應的物質，如Interleukin 2(IL-2)等。
癌症疫苗之所以被重視，主要是因為：
- 專一性強，癌症疫苗使免疫系統特異性的攻擊具有一種或多種特定抗原的癌細胞。
- 副作用小：與化療和放療相比，癌症疫苗通常不會產生嚴重的副作用。並可維持較好生活品質。
- 效果較持久：由於免疫系統具有用於記憶的細胞，因此疫苗接種後有望在體內持續發揮抗癌的效果。
延伸閱讀：
- OSE Immunotherapeutics Unveils Promising Phase III Cancer Vaccine Results (link)
- OSE Immunotherapeutics – publication puts Tedopi back in the spotlight (link)
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