2024 IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections

2024更新summery：

1. ESBL-E: Carbapenems are often the first-line choice due to their efficacy against ESBL-producing organisms. Cefepime and Ceftazidime-Avibactam are alternatives. Ceftolozane-tazobactam 有效但保留給both DTR P. aeruginosa and ESBL-E.
2. AmpC-E: Carbapenems and Cefepime are preferred for their resistance to degradation by AmpC enzymes. Piperacillin-Tazobactam can be considered if susceptibility is confirmed.
3. CRE: Ceftazidime-Avibactam and Meropenem-Vaborbactam are the top choices for CRE due to their effectiveness against these highly resistant organisms. Traditional carbapenems are not effective against CRE.
4. DTR P. aeruginosa: Ceftolozane-Tazobactam and Ceftazidime-Avibactam are effective against most resistant P. aeruginosa strains. Other options may work if susceptibility is demonstrated.
5. CRAB: Treatment includes Colistin and Sulbactam as first-line agents, with Tigecycline and Minocycline as alternatives. Imipenem is generally not recommended due to resistance.
6. Stenotrophomonas maltophilia: TMP-SMX is the treatment of choice, with Levofloxacin and Minocycline as secondary options. Beta-lactams are not effective.

ESBL-E 感染

• ESBL產生菌：任何革蘭氏陰性菌都有可能携带ESBL基因，但它們在Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytoca和Proteus mirabilis中最為常見。
• 常見ESBL類型：在美國，CTX-M enzyme，尤其是CTX-M-15，是最常見的ESBLs。
• 其他ESBLs：除CTX-M外，還有具有獨特水解能力的TEM和SHV β-內酰胺酶變異型，這些變異型經過的臨床調查不如CTX-M酶。
• 檢測ESBLs：大多數臨床微生物實驗室不常規進行ESBL測試。非易感性至ceftriaxone（ceftriaxone MICs ≥2 µg/mL）常被用作ESBL產生的代理指標，儘管這個閾值在特異性上有限制。
• 針對腎盂腎炎和複雜性尿路感染（UTIs），fosfomycin 仍不建議使用；但最近的臨床數據提到，對於這些症狀額外劑量的口服fosfomycin的附加益處仍有不確定性。
• 針對無併發症的ESBL產生性膀胱炎，儘管在抗藥性或毒性排除其他口服抗生素使用並希望避免靜脈注射抗生素的情況下可能偶爾會開出amoxicillin-clavulanic acid，但此藥物仍不是首選藥物。患者應提醒若使用此藥物治療可能增加復發感染的風險。
• 提供了為何piperacillin-tazobactam對於ESBL-E感染無效的機制原因。
• Ceftolozane-tazobactam可能對ESBL-E感染有效，但應保留用於治療DTR P aeruginosa或多重細菌感染的情況。

非泌尿系統ESBL-E感染  

• 首選抗生素：Meropenem、imipenem-cilastatin 或 ertapenem 是治療非泌尿系統 ESBL-E 感染的首選。
• 重症患者選擇：對於重症或低白蛋白血症的患者，首選 meropenem 或 imipenem-cilastatin。
• 治療轉換：在達到適當的臨床反應後，如果證明敏感，可考慮轉換至口服 TMP-SMX、ciprofloxacin 或 levofloxacin。
• 藥物限制：Ertapenem 因蛋白結合率高，在低白蛋白血症患者中清除率增加，不建議在重症患者中使用。

AmpC-E 感染

• “中到高風險”臨床重要的AmpC產生已更改為“中風險”。
• 即便沒有AmpC產生上調，基礎產生的AmpC β-內醯胺酶通過具有可誘導ampC表達的細菌導致對ampicillin、amoxicillin-clavulanate、ampicillin-sulbactam以及一、二代cephalosporins的固有抵抗性。

CRE 感染

• 美國產生金屬β-內醯胺酶（MBL）的CRE分離株的流行率增加。
• 針對MBL產生的腸桿菌屬檢測ceftazidime-avibactam和aztreonam組合活性的臨床及實驗室標準研究所認可的方法（即湯培克盤測定法）進行了討論。

DTR P aeruginosa 感染

• 對於不對任何碳青黴烯類抗生素敏感但對傳統β-內醯胺類抗生素敏感的P aeruginosa分離株引起的感染，建議使用高劑量延長輸注療法的傳統藥物

CRAB 感染

• 對於CRAB感染的治療，新增了sulbactam-durlobactam與meropenem或imipenem-cilastatin的組合作為首選藥物。
• CRAB 感染因為對其他抗生素的廣泛抗藥性而難以治療。一旦 A. baumannii 對carbapenems產生抗藥性，通常也會對大多數對wild-type A. baumannii.有效的抗生素產生抗藥性。這種抗藥性主要由是由 OXA carbapenemases （例如 OXA-23、OXA-24/40）和其他serine β-lactamases（例如 Acinetobacter baumannii-derived cephalosporinases [ADCs]）導致。Sulbactam 抗性主要是因為有 β-lactamases的存在，但也有因 PBPs（即 PBP1a/1b 和 PBP3）的突變而產生抗藥。Aminoglycosides 修飾酶(modifying enzymes)或16S rRNA methyltransferases (甲基轉移酶)也使得Aminoglycosides 無法作為 CRAB 的治療選擇。=而quinolone 也因mutations in the chromosomally encoded 所以對 A. baumannii.有抗藥性。
• CRAB 感染的推薦治療方法是使用至少兩種藥物的合併治療。
• CRAB 感染的首選合併治療是 sulbactam-durlobactam 加上一種carbapenems（imipenem-cilastatin 或 meropenem）。在臨床試驗中，這種組合與 colistin 加 imipenem-cilastatin 治療 CRAB 肺炎和血流感染的非劣效性進行了比較。與 colistin 相比，sulbactam-durlobactam 有較高的臨床治愈率、殺菌力和較低的腎毒性風險。
• 如果 sulbactam-durlobactam 無法使用，建議使用高劑量的 ampicillin-sulbactam（sulbactam 的每日總劑量為 9 克）與另一種有效藥物（polymyxin B、minocycline、tigecycline 或 cefiderocol）合併作為替代方案。高劑量的 sulbactam 可以使 A. baumannii 的青霉素結合蛋白（PBPs）飽和並抑制β-lactamase。
• 實證資料不鼓勵使用 rifamycins（如 rifampin 或 rifabutin）治療 CRAB 感染。雖然 rifabutin 在體外和體內顯示出對CRAB有活性，但缺乏支持其用於 CRAB 感染的臨床證據。
• 不推薦使用霧化吸入性抗生素治療 CRAB 肺炎。雖然觀察性研究顯示了矛盾的結果，但隨機對照試驗未證明吸入抗生素與安慰劑相比有改善的結果。
• 重要的是要注意，在選擇治療方案時應考慮當地流行病學、抗微生物藥物敏感性和病人的特定因素。
  

S maltophilia 感染

目前指引將治療藥物按優先順序列出：

1. Cefiderocol與第二種藥物（at least initially）；
2. Ceftazidime-avibactam和aztreonam；
3. Minocycline與第二種藥物；
4. Trimethoprim-sulfamethoxazole（TMP-SMX）與第二種藥物；
5. Levofloxacin與第二種藥物。

Complicated Urinary Tract Infection Definition (cUTI)

• 複雜型的泌尿道感染定義是：(1)有結構或功能性的異常；或(2)青少年或成年男性的任何UTI。
• 專家小組建議 cUTI 可採用與腎盂腎炎(pyelonephritis)相似的藥物和相似的療程。若感染源頭已控制(例如移除導尿管)並且不再有尿滯留或留置於泌尿道的植入物等，抗生素的選擇與療程與UTI無異。
• Empiric treatment選擇的思考原則：經驗性治療應根據最有可能的病原體、病人的病情嚴重程度、感染的可能來源以及任何其他特定於病人的因素來做出決策。這些因素包括：嚴重的penicillin過敏、嚴重免疫缺陷、慢性腎病等。
• 在決定特定病人的經驗性治療時，應考慮以下因素：

1. 過去12個月內從病人身上分採檢出的病原體及其抗菌藥物敏感性測試(antimicrobial susceptibility testing, AST)資料
2. 過去3個月內病人的抗生素使用情況
3. 在地的細菌的AST敏感性報告

• 治療決策應根據病原體和AST進行動態調整，以及是否偵測出任何β-lactamase基因。
• 對於所有病原體，特別是DTR P. aeruginosa、CRAB和S. maltophilia，區分細菌移生和真實感染非常重要，因為不必要的抗生素治療只會進一步促進抗藥性的發展，並可能對病人造成不必要的抗生素相關傷害。
• 通常選用的經驗性抗生素一般對CRAB和S. maltophilia感染無效。在經驗性抗生素中決定針對CRAB和/或S. maltophilia進行治療應在評估以往培養結果、臨床表現、個別宿主風險因素及抗生素特定的不良反應後，進行仔細的風險-效益分析(risk-benefit analysis)。
• 指引位有療程的建議，醫師應根據抗藥與否是臨床決定。
• 一旦藥物敏感性試驗結果出爐，顯示出經驗性開始的抗生素治療無效時，將可能影響療程。例如，簡單膀胱炎(uncomplicated cystitis)通常是一種輕微的感染。如果藥敏結果出來顯示對經驗抗生素抗藥，但臨床仍有改善，通常不需要重複尿培養，更改抗生素方案或延長療程。然而，對於其他感染，如果AST結果顯示經驗性抗生素可能無效，則建議改用有效的藥物並給予完整的療程(從有效藥物起始日開始計算療程)。
• 在確定是AMR感染時，決定療程應與其他細菌感染的治療一樣，應考量病人免疫狀態、源頭控制的情況和對治療的反應。
• 如果滿足以下條件，可考慮轉口服：(1) 有有效的口服藥，(2) 病人血流動力學穩定，(3) 已進行合理的感染源控制，(4) 沒有腸道吸收不良的顧慮。

Extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacterales (ESBL-E)

1. ESBLs：Extended-spectrum β-lactamases， 是一種酵素酶，能使大多數青黴素、頭孢菌素和aztreonam失活性。ESBL-E 通常對Carbapenem 抗生素仍有敏感性。
2. ESBLs 不會使非β-lactam(例如：ciprofloxacin、trimethoprim-sulfamethoxazole [TMP-SMX]、gentamicin)失去活性。然而，攜帶ESBL基因的微生物常也會有其他抗藥性基因或基因變異的風險。
3. 任何革蘭氏陰性細菌都可能攜帶ESBL基因；然而，Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytoca 和 Proteus mirabilis 中最為普遍。
4. 在美國，CTX-M enzymes，特別是CTX-M-15，是最常見的ESBLs。除了CTX-M，具有獨特水解能力的其他ESBLs，如TEM和SHV β-lactamases的變異形式也存在，但這些變異形式的臨床研究不如CTX-M enzymes多。
5. 大多數臨床微生物實驗室不進行常規的ESBL測試。相反，對ceftriaxone的不具敏感性(即，ceftriaxone的MICs≥2 µg/mL)常被當成是ESBL的替代指標，儘管這一閾值在特異性方面存在著限制，因為不是ESBL但對ceftriaxone不具敏感的微生物可能被誤以為是ESBL產生者。
6. Carbapenem 是ESBL-E非UTI感染的首選。
7. 對於低白蛋白血症的病人(albumin <2.5 g/dL)，Meropenem或Imipenem-cilastatin是首選。Ertapenem由於白蛋白結合率高，導致其血清半衰期相對延長，若病人albumin低，會影響Ertapenem的半衰與清除率。

Higher doses of ertapenem (e.g., 1.5 grams) or more frequent dosing (e.g., every 12 hours) may circumvent some of the probability of target attainment issues with ertapenem in obese and critically ill patients with hypoalbuminemia, respectively, but data forthese alternative dosing strategies are limited.

不建議：Fosfomycin, Amoxicillin-clavulanic acid, Piperacillin-tazobactam
有效：ceftolozane-tazobactam 但保留給both DTR P. aeruginosa and ESBL-E

待續...

AmpC-E

1. Intrinsic resistance to ampicillin, amoxicillin-clavulanate, ampicillin-sulbactam, and first- and second-generation cephalosporins.
2. The suggestion that cefepime is not advised for Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, and Klebsiella aerogenes with cefepime MICs of 4-8 µg/mL because of concerns for an increased risk of ESBL production in this cefepime MIC range was removed in light of newer data and a rereview of existing data.

CRE

美國的 metallo-beta-lactamases (MBL)增加 (e.g., NDM, VIM, IMP)

DTR-P. aeruginosa For infections caused by P. aeruginosa isolates not susceptible to any carbapenem agent but susceptible to traditional β-lactams (e.g., cefepime), administration of a traditional agent as high-dose extended-infusion therapy continues to be suggested, although the panel no longer emphasizes the importance of repeating AST on the initial isolate before administration of the traditional agent given the frequency with which this susceptibility profile occurs. Once-daily tobramycin or amikacin were added as alternative treatment options for pyelonephritis or cUTI caused by DTR P. aeruginosa given the prolonged duration of activity of these agents in the renal cortex and the convenience of once daily dosing

CRAB

1. Sulbactam-durlobactam, in combination with meropenem or imipenem-cilastatin, was added as the preferred agent for the treatment of CRAB infections. 
2. High-dose ampicillin-sulbactam in combination with at least one other agent has been changed from a preferred to an alternative regimen if sulbactam-durlobactam is not available. 
3. The suggested dosing of high-dose ampicillin-sulbactam has been adjusted to be 27 grams of ampicillinsulbactam (18 grams ampicillin, 9 grams sulbactam) daily

S. maltophilia

1. Tigecycline has been removed as a component of combination therapy.
2. Updated guidance from the CLSI advising against the testing of ceftazidime for S. maltophilia infections has been added.