抗藥性機轉

藥物抗性（Drug Resistance）

學習目標：

• 解釋藥物抗性的概念
• 描述微生物如何產生或獲得藥物抗性
• 說明抗微生物藥物抗性的不同機轉

藥物抗性並非新現象。在自然環境中，微生物持續演化以對抗其他微生物產生的抗微生物化合物。人類開發抗微生物藥物並廣泛應用於臨床，進一步加速此選擇壓力，促使抗性的演化。

若干重要因素可加速抗性演化，包括：

• 抗微生物藥物的過度與錯誤使用
• 不當用藥
• 治療劑量投與不足
• 病人未遵守完整療程

當病原體暴露於抗微生物藥物時，可能產生具抗性的染色體突變，並透過垂直基因轉移擴散至後代，於持續暴露下成為主流菌株。

另外，許多抗藥性基因存在於 plasmids（質體） 或 transposons（轉座子） 中，透過水平基因轉移迅速傳播。Transposons 還可將抗性基因移動於質體與染色體間，進一步促進抗性擴散。

抗藥機轉（Mechanisms for Drug Resistance）

常見機轉包括：

• 藥物的酵素修飾或失去活性（如 β-lactamases）
• 抗微生物標的的結構改變（target modification）
• 阻止藥物穿透或減少藥物在細胞內累積（efflux）

 

Figure： 微生物發展抗藥性的策略示意（標的物過量、標的模仿與酵素繞道）。

• 酵素失去活性： β-lactams、aminoglycosides、macrolides、rifamycins
• 阻止穿透： β-lactams、tetracyclines、fluoroquinolones
• 主動外排（efflux pump）： tetracyclines、macrolides、fluoroquinolones
• 標的改變： fluoroquinolones、rifamycins、vancomycin

標的改變（Target Modification）

抗微生物藥物對其標的具有高度專一性，因此細菌只需少許基因突變，即可改變 penicillin-binding proteins (PBPs) 或其他標的結構，使藥物無法有效結合而產生抗藥性。

舉例來說，Streptococcus pneumoniae 可藉由基因調控改變自身 PBP 結構；而 Staphylococcus aureus 則是取得一個新的低親和力 PBP，形成 methicillin-resistant S. aureus (MRSA)。這個新 PBP 幾乎能對所有 β-lactam 類抗生素產生抗性， 除了最新設計專門對抗 MRSA 的第五代 cephalosporins。

其他標的改變的例子包括：

• ribosome 次單元變異：抗 macrolides、tetracyclines、aminoglycosides
• lipopolysaccharide (LPS) 結構改變：抗 polymyxins
• RNA polymerase 改變：抗 rifampin
• DNA gyrase 改變：抗 fluoroquinolones
• 代謝酶變異：抗 sulfa drugs、sulfones、trimethoprim
• peptidoglycan 肽鏈結構改變：抗 glycopeptides

標的過量或酵素繞道（Overproduction or Enzymatic Bypass）

若藥物以反代謝方式抑制特定酵素，細菌可能透過：

1. 過量產生該酵素，使部分酵素不受抑制
2. 發展替代酵素繞道，完全跳過該標的

這些策略常見於 sulfonamide 抗性。

S. aureus 的 vancomycin 抗性可能與細胞壁肽鏈交聯減少有關，導致外層細胞壁上可結合 vancomycin 的目標增加， 阻擋藥物穿透內層進一步抑制細胞壁合成。

標的模仿（Target Mimicry）

某些微生物會產生模仿真實標的的蛋白質來「誘捕」藥物。例： Mycobacterium tuberculosis 產生一種五肽重複蛋白，模仿 DNA 結構並結合 fluoroquinolones， 阻止藥物與 DNA 結合，進而產生抗藥性。

另有蛋白模仿細菌核糖體 A-site，亦可產生 aminoglycoside 抗性。

多重抗藥性與交叉抗性（MDR & Cross Resistance）

臨床上最令人擔憂的是 多重抗藥性微生物 (Multidrug-Resistant Microbes, MDRs)，俗稱「超級細菌（superbugs）」。 它們具有一種或多種抗性機轉，對多種抗微生物藥物均具抗性。

交叉抗性（cross resistance） 指的是一種抗性機轉能同時對多種藥物產生抗性，例如： 一個 efflux pump 同時將多種抗生素排出細胞外。

MRSA（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus）

Methicillin 是一種半合成的 penicillin，設計用來抵抗 β-lactamase 的水解作用。然而，在其臨床應用初期， 就有 MRSA 菌株出現並迅速擴散。

MRSA 抗藥性來自於獲得一個全新的 低親和力 PBP（penicillin-binding protein），使其對所有 β-lactam 類藥物產生抗性， 僅第五代 cephalosporins 能有效對抗。

MRSA 是常見的機會致病菌，易導致皮膚與傷口感染，也可能引起肺炎與敗血症。原本為醫療機構獲得（HA-MRSA）， 現今社區型感染（CA-MRSA）亦普遍。

約三分之一的人鼻腔中帶有 S. aureus，其中約 6% 為 MRSA。

VRE / VRSA / VISA

Vancomycin 是對抗 Gram-positive 菌的最後防線，用於治療如敗血症、心內膜炎與腦膜炎等嚴重感染。 然而隨著使用增加，開始出現 VRE (Vancomycin-Resistant Enterococci)、VRSA (Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus) 和 VISA (Vancomycin-Intermediate S. aureus)。

• VRE： 主要抗性機轉為改變 peptidoglycan 肽鏈結構，使 vancomycin 無法結合。
• VISA： MIC = 4–8 μg/mL，細胞壁交聯減少，使 vancomycin 被卡在外層，無法深入作用部位。
• VRSA： 透過 VRE 基因水平轉移產生，MIC ≥ 16 μg/mL，抗性更強。

對於這些菌株，應盡速進行臨床辨識，以利感染管制。Oxazolidinones（如 Linezolid） 是治療 VRE、VRSA 與 MRSA 的選擇之一。

動物畜牧業與抗藥性

現代化集約畜牧場（CAFOs）大量使用抗生素以預防感染與促進成長，這些抗生素多為人類用藥的結構類似物。

例如 Tylosin 的使用可導致產生對 Erythromycin 等 macrolides 的交叉抗性菌株。 這些耐藥菌可能污染周遭水源與土壤，成為人類病原菌的抗性基因儲庫。

雖然烹煮可破壞殘留藥物，但仍有專家建議對農場抗生素使用課徵費用。 FDA 於 2012 年發布指引，鼓勵僅在必要時由獸醫監督下使用抗生素，以降低抗藥性產生。

ESBL-Producing Gram-Negative Bacteria

產生 Extended-Spectrum β-Lactamases (ESBLs) 的革蘭氏陰性菌株，除對 penicillins 具抗性外， 也對 cephalosporins、monobactams 和 β-lactamase 抑制劑組合抗生素產生抗性，但仍對 carbapenems 有效。

更令人擔憂的是，ESBL 基因常位於可水平轉移的 plasmids 上，這些 plasmids 同時攜帶對其他藥物（如 fluoroquinolones、aminoglycosides、tetracyclines）的抗性基因，因此具有多重抗藥性。

此類菌株可存在於人體腸道菌叢中，亦為住院患者常見的機會性感染源，並可經患者或設備散播至其他人。

CRE (Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae)

CRE 以及其他 carbapenem 抗性革蘭氏陰性菌（如 Pseudomonas aeruginosa、 Acinetobacter baumannii）是當前醫療重大威脅。

抗性機轉包括：

• 產生 carbapenemase（一種能水解所有 β-lactams 的廣效 β-lactamase）
• 啟動 efflux pump 將藥物排出細胞
• 改變 porin 結構以阻斷藥物進入

CRE 通常對多類抗生素具抗性，甚至可能產生 pan-resistance（泛抗性），使治療選項極度受限。 多在醫療機構藉由手術、侵入性設備或病人接觸而傳播。

MDR-TB 與 XDR-TB

MDR-TB（多重抗藥性結核）對 Rifampin 與 Isoniazid 具抗性， 是治療結核病最常用的兩種藥物。

XDR-TB（極度抗藥性結核）除了對上述兩藥無效，亦對任何一種 fluoroquinolone 以及至少一種 第二線藥物（如 Amikacin、Kanamycin 或 Capreomycin）具抗性。

這類結核菌多見於免疫抑制病人（如 HIV 感染者）。抗藥性多因治療失敗或不當用藥所致。