血管擴張劑(vasodilator)整理

• 血管擴張劑可用於治療多種疾病，最常見的是高血壓。 其他疾病包括心肌梗塞（STEMI or NSTEMI）、心絞痛、心衰竭、中風、慢性腎臟病、preeclampsia、hypertensive emergency。 
• 血管擴張劑依照作用部位分別有作用在(1)中央冠狀動脈的和(2)周邊血管系統(動脈和靜脈)。 

血管擴張劑依藥理分類：

1. 直接血管擴張劑(Direct-acting vasodilators)：hydralazine, minoxidil, nitrates, nitroprusside
2. Calcium channel blockers(CCB)：verapamil, diltiazem, nifedipine, amlodipine
3. Renin-angiotensin-aldosterone system antagonist (ACEi or ARB, 統稱RAASi，是心衰竭、STEMI、糖尿病或蛋白尿病人的第一線治療藥物。 RAASi藥物具有心臟和腎臟保護作用)。
4. Beta-2 receptor agonist：salbutamol, terbutaline
5. Postsynaptic alpha-1 receptor antagonist：prazosin, phenoxybenzamine, phentolamine
6. Centrally acting alpha-2 receptor agonist：clonidine, α-methyldopa
7. 內皮素受體拮抗劑(Endothelin receptor antagonist)：bosentan, ambrisentan
8. Phosphodiesterase inhibitors(PDEi)：sildenafil, tadalafil

血管擴張劑作用機轉：

通常血管擴張劑會直接擴張或防止血管收縮，從而使更多的血液流向身體的各個器官。 許多血管擴張劑與血管內皮細胞上的受體結合，從而刺激鈣離子釋放。 鈣離子會活化nitric oxide synthase 酵素，此酵素會將L-arginine 化為 NO。 NO接著借由diffusion 離開內皮細胞進入血管平滑肌細胞。 NO 活化 GTP 並將其轉化為 cGMP。 然後 cGMP 刺激myosin-light chain phosphatase酵素，該酵素會從肌球蛋白和肌動蛋白絲中移除一個磷酸鹽(phosphate)。去掉磷酸(dephosphorylation)的肌球蛋白和肌動蛋白絲可使血管平滑肌鬆弛。

個別藥物血管擴張的機轉：

• ACEi：抑制angiotensin I 轉化為angiotensin II。
• ARB：抑制angiotensin  II 與其受體結合。

▲Renin angiotensin aldosterone system (Physiology, Study Notes / By Dr Divya) (link)

1. Angiotensin II (ATII)是血管收縮因子，作用於血管內皮
2. ATII受體有兩種，分別存在心臟與vasculature smooth muscle
3. ATII 還作用於腎上腺皮質的zona glomerulosa，會刺激aldosterone的釋放，aldosterone增加會作用於腎臟以促進鈉和水的滯留。

• 硝酸鹽(Nitrates)：增加血管平滑肌細胞中NO的量，引起血管擴張。硝酸鹽擴張靜脈比動脈強，並能降低前負荷。
• CCB：阻斷心臟和平滑肌中的鈣離子通道，導致肌肉收縮力下降和血管擴張。CCB有兩種：(1) Dihydropyridines (作用於血管內皮), and (2) non-dihydropyridines (作用於心臟)。
• Minoxidil：直接放鬆小動脈的平滑肌，對靜脈影響極小。Minoxidil會直接作用於血管平滑肌，選擇性擴張小動脈血管，對靜脈血管影響很小或沒有影響，不影響頸動脈或主動脈。
• Hydralazine：是一種直接擴張全身小動脈血管的藥物，具有強效冠狀動脈擴張劑效果。Hydralazine對周邊血管舒張作用不等效； 冠狀動脈、大腦、splanchnic和 renal capillaries的血管擴張作用大於皮膚和肌肉。該藥對靜脈影響不大。Hydralazine會增加心率和心輸出量，可能會引起tachycardia(可以用beta blocker逆轉)。
• Nitroprusside：Sodium nitroprusside與oxyhemoglobin 相互作用而產生methemoglobin、cyanide 和nitric oxide (NO)。NO進一步與guanylate cyclase反應，接著藉由cyclic-GMP傳導導致細胞內鈣離子減少，使血管平滑肌鬆弛。 Nitroprusside對靜脈的作用比對動脈的作用更強。 靜脈擴張降低前負荷，而小動脈擴張減少後負荷。 Nitroprusside也擴張冠狀動脈。ADR有心跳可能略為增加。 用在高血壓病人中，因腎臟血管擴張與全身血壓下降成正比，導致腎血流量沒有明顯變化。
• Beta-blockers：Carvedilol 和labetalol作用在抑制 alpha 1-receptor 而擴張血管；Nebivolol 是第三代 β blocker，具周邊血管擴張效果，nebivolol 除選擇性阻斷β1 receptor外，尚能刺激一氧化氮(NO) 生成而達到血管擴張作用，主要作用於微血管上。
• Cilostazol ：是cyclic AMP phosphodiesterase III (PDE III)抑制劑，可抑制phosphodiesterase 活性和抑制cAMP 代謝，增加血小板和血管內皮中的cAMP 濃度，進而有血管擴張和抑制抗血小板凝集作用。
• Dipyridamole：抑制磷酸二酯酶以增加血小板中cyclic AMP 的濃度，導致血小板去聚集作用(inhibit platelet aggregation)。Dipyridamole可以藉由selective dilation 冠狀動脈來增加冠狀動脈血流量。

【補充】

前負荷Preload：

• Volume of blood received by heart。（與體液量有關）
• 指心臟舒張期血液迴流量。 
• 前負荷增加，心搏輸出量增加。

後負荷Afterload：

• Pressure or resistance the heart has to overcome to eject blood
• 指動脈血管的阻礙程度。（與血管硬化、窄化、膽固醇堆積有關）
• 後負荷增加，心搏輸出量下降。

個別藥物使用禁忌症：

• ACE  inhibitor：孕婦、血管性水腫(angioedema)、遺傳性血管性水腫。
• ARBs：孕婦。
• Nitrates：硝酸鹽可降低前負荷，因此inferior MI (right ventricular infarction)是禁忌。
• CCBs：嚴重低血壓、過敏。
• Hydralazine：CAD或心絞痛（可引起代償性心跳過速）、mitral valve rheumatic heart disease
• Beta-blockers：心搏過緩、嚴重的COPD、低血壓、心因性休克和high degree of atrioventricular block。Nebivolol 主要經肝臟 CYP 2D6 代謝，在併 用 CYP2D6 抑制劑時 ( 如：paroxetine )，需謹 慎監測臨床反應。此藥不建議用於懷孕或哺乳期間。
• Cilostazol：心衰竭(增加鈉水滯留)

Reference：

1. StatPearls：Vasodilators 
2. MicroMedex
3. StatPearls：Angiotensin II