【阿茲海默症疾病新發現：reelin和somatostatin細胞】
The brain cells linked to protection against dementia
Ref: Nature NEWS 28 September 2023 (link)阿茲海默症最廣泛被討論的理論是將病因歸因於大腦中黏性澱粉樣蛋白(sticky amyloid proteins)的沉積並導致澱粉樣蛋白集結成斑塊(plaques)，並緩慢殺死神經元(neurons)，最終導致記憶和認知能力損壞。 但並不是每個cognitive impairment的病人晚期都會出現澱粉樣蛋白斑塊，也不是每個有澱粉樣蛋白堆積(amyloid accumulation)的人都會罹患阿茲海默症。
因此，美國賓州匹茲堡大學醫學院的神經生物學家 Hansruedi Mathys、劍橋麻省理工學院的神經科學家 Li-Huei Tsai (蔡立慧) 和電腦科學家 Manolis Kellis 決定和深入研究amyloid accumulation和Alzheimer’s 觀察到的的不對等情況。 科學家們使用了一項大規模研究的數據，該研究追蹤了數千名老年人的認知和motor skills。 研究人員檢查了 427 名死亡的參與者大腦的組織樣本。 其中一些參與者有晚期阿茲海默症的典型dementia 認知障礙症狀，而有些參與者只有輕度認知障礙，其餘的則沒有任何認知障礙跡象。
研究人員從每個收案對象的前額葉皮質(prefrontal cortex)分離出細胞。 為了對細胞進行分類，他們對每個細胞中的所有活性基因進行了定序，以創建一個大腦圖譜(atlas)，來顯示不同類型細胞的位置。研究人員發現，認知障礙程度較高的人的這些關鍵細胞數量相對較少。 那些沒有認知障礙的人卻擁有大量的這些關鍵細胞，即使他們的大腦中也含有大量的澱粉樣蛋白(通常這意味著是阿茲海默症)。 表示這些關鍵細胞類型可以保護大腦免於受阿茲海默症狀的影響。
大多數阿茲海默症研究都集中在興奮性神經元(excitatory neurons)上，這些神經元傳遞電訊號以活化其他神經元。 但作者發現，含有 reelin 或somatostatin的細胞屬抑制性神經元(inhibitory neurons)，會阻止神經元通訊。 這些抑制性細胞可能在阿茲海默症期間於失去認知功能中扮演著先前未知的角色。
研究人員發現在某些研究對象中發現，阿茲海默症會使 reelin 或somatostatin的抑制性細胞特別容易被破壞。 這項發現支持了2023年稍早發表的一篇論文的觀點，該論文在一名大腦中澱粉樣蛋白含量高但沒有阿茲海默症症狀的男性身上發現了 reelin 細胞基因的突變。
加州Burnham Prebys Medical Discovery Institute的神經科學家 Jerold Chun 表示，抑制細胞的喪失可能可以解釋為什麼阿茲海默症容易因神經元放電過多而癲癇發作。
Lecanemab-irmb 是一種humanized immunoglobulin gamma 1 monoclonal antibody (IgG1單株抗體)，可抑制聚集的可溶性和不溶性 β 澱粉樣蛋白，從而減少阿茲海默症病人的澱粉樣蛋白斑塊(amyloid beta plaque)。
大多數阿茲海默症研究都集中在興奮性神經元(excitatory neurons)上，這些神經元傳遞電訊號以活化其他神經元。 但作者發現，含有 reelin 或somatostatin的細胞屬抑制性神經元(inhibitory neurons)，會阻止神經元通訊。 這些抑制性細胞可能在阿茲海默症期間於失去認知功能中扮演著先前未知的角色。
【阿茲海默症新藥：Leqembi】
2023年美國FDA核准由衛材 (Eisai) 和百健 (Biogen)共同研發的抗阿茲海默症的藥品：Leqembi(lecanemab-irmb)
在一項為期18個月的臨床研究中，接受每2週靜脈注射 lecanemab-irmb 10 mg/kg 的病人中，有40.9％(N=154)出現了抗lecanemab-irmb的抗體，其中有25.4％的病人出現了neutralizing anti-lecanemab-irmb 抗體。
目前尚缺乏足夠的資訊來描述抗lecanemab-irmb抗體對lecanemab-irmb的藥代動力學、藥效學、安全性或有效性的影響。(Product Information: LEQEMBI(TM) intravenous injection, lecanemab-irmb intravenous injection. Eisai Inc (per manufacturer), Nutley, NJ, 2023.)
Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease (N Engl J Med 2023; 388:9-21, link) (Funded by Eisai and Biogen; Clarity AD ClinicalTrials.gov number, NCT03887455. opens in new tab.)
- Lecanemab 減少了早期阿茲海默症中的澱粉樣蛋白標記物，並且在 18 個月時認知和功能指標的下降程度比安慰劑要小一些，但需要進行更長時間的研究來確定 Lecanemab 在早期阿茲海默症中的有效性和安全性。
- 與單體澱粉樣蛋白相比，Lecanemab 對soluble aggregated species of Aβ具有高選擇性，對纖維狀澱粉樣蛋白(fibrillar amyloid)為中等選擇性；這種特性被認為Lecanemab 能針對最具毒性的病理性amyloid。
延伸閱讀：
- Eisai Presents Full Results of Lecanemab Phase 3 Confirmatory Clarity Ad Study for Early Alzheimer’s Disease At Clinical Trials On Alzheimer’s Disease (Ctad) Conference (link)
- FDA advisers vote that lecanemab shows benefit as an Alzheimer’s treatment (link)
- Estimated Annual Spending on Lecanemab and Its Ancillary Costs in the US Medicare Program | Dementia and Cognitive Impairment | JAMA Internal Medicine | JAMA Network (link)
- 百健、衛采阿茲海默症新藥獲 FDA 常規核准，美聯邦健保同步開放給付 | GeneOnline News
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