2023年5月2日 星期二

藥物安全警訊更新 【02.May.2023】

整理2022年發布的藥物安全警示報告：

  1. Vitamin E增加出血風險
  2. 孕婦禁用非類固醇消炎止痛藥(NSAIDs)
  3. 併用methotrexate 和 trimethoprim或 baktar會導致骨髓抑制(Bone marrow suppression or myelosuppression)副作用
  4. SGLT-2 inhibitors (Flozins)的使用增加糖尿病酮症酸中毒和 Fournier gangrene的風險
  5. 藥物交互作用：Levothyroxine 和 ciprofloxacin併用會出現甲狀腺低下症狀

Vitamin E增加出血風險

  • 一個案例報告指出：一位病人於使用高劑量的vitamin E(30倍的每日建議劑量)後出現容易瘀青(bruising)的症狀。
  • 雖然證據有限，但學理上的機轉指出vitamin E可能會導致出血： alpha-tocopherol（一種可食用的vitamin E）的主要氧化產物是tocopheryl quinone，具有抗凝血特性。 
  • Vitamin E可能會抑制血小板凝集。 
  • 建議vitamin E每日攝取量為：男性10毫克，女性為7毫克。超過建議劑量理論上可能導致出血風險增加。

Rationale：
  • Vitamin E 是一種脂溶性抗氧化劑。作為自由基清除劑(free radical scavenger)，它具有保護多不飽和脂肪酸免於氧化的重要功能。人類無法合成維生素 E，必須從飲食中攝取，主要是從脂肪和油中攝取。 橄欖油和葵花籽油(sunflower oils)富含有alpha-tocopherol，是Vitamin E 具有生素活性的主要型態。
  • 以理論可以合理的假設並解釋Vitamin E 可能會導致出血的機轉和原因。 Tocopheryl quinone 是一種氧化形式，具有抗凝血活性。它可以干擾Vitamin K 的代謝，理論上會導致出血。Vitamin E 也可能抑制血小板凝集。然而，依然缺乏高劑量Vitamin E 會導致臨床上有意義出血的資料，證據仍然有限。
  • 在上述案例報告中，所攝取的產品含有大約是建議每日攝取量的30倍的Vitamin E。副作用也在合理的時間範圍內發生。因此，合理的推估Vitamin E作為出血之原因。

Reference：
  • Loh HC, Lim R, Lee KW, et al. 2021. Effects of vitamin E on stroke: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Stroke and Vascular Neurology 6(1): 109-120. DOI: 10.1136/svn-2020-000519 
  • Pazirandeh S, Burns DL. 2020. Overview of vitamin E. In: UpToDate 28 October 2020. URL: www.uptodate.com/contents/overview-of-vitamin-e 
  • Health Navigator New Zealand. 2021. Role of vitamins 3 July 2021. URL: www.healthnavigator.org.nz/healthy-living/r/role-of-vitamins/ 
  • Australian Government National Health and Medical Research Council and New Zealand Ministry of Health. 2014. Nutrient Reference Values for Australia and New Zealand. URL: www.nrv.gov.au/nutrients/vitamin-e 
  • Dowd P and Zheng ZB. 1995. On the mechanism of the anticlotting action of vitamin E quinone. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92(18): 8171-5. DOI: 10.1073/pnas.92.18.8171 
  • Schurks M, Glynn RJ, Rist PM, et al. 2010. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 341: c5702. DOI: 10.1136/bmj.c5702

孕婦禁用非類固醇消炎止痛藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)

  • NSAIDs在懷孕的第三期是contraindicated。
  • 除非孕婦的預期受益超過胎兒的風險，否則懷孕的第一、二期也不應使用 NSAIDs。如果在懷孕的第一或第二期有迫切的需要使用 NSAIDs，應該限制使用最低有效劑量和最短療程。
  • 詢問懷孕或計畫懷孕的人是否使用 NSAIDs，並建議他們不要在懷孕期間自行使用這些藥物。
孕婦在孕晚期使用NSAIDs，可能對母親、胎兒和新生兒造成不良影響。可能的不良反應包括：
  • 母親：產程延長、產後出血。 
  • 胎兒：動脈導管早期閉鎖(premature closure of the ductus arteriosus)、胎兒腎功能損害、羊水減少(oligohydramnios)。
  • 新生兒：呼吸窘迫症候群、新生兒持續性肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN)、支氣管肺發育不良、腎功能衰竭、腦室內出血(intraventricular haemorrhage)、壞死性腸炎。
Rationale：
  • 在懷孕初期使用NSAIDs與流產和先天畸形(congenital malformation)風險增加有關。在第二或第三期使用NSAIDs可能會導致胎兒腎功能障礙，導致羊水減少和新生兒腎功能受損。羊水減少通常在治療幾天到幾周後出現，但有報告指出在NSAID開始使用後48小時內也可能發生。羊水減少通常是可逆的，但也可能是不可逆的。如果使用超過超過48小時，應考慮超音波檢查羊水量。如果發生羊水減少，應立即停止NSAIDs。
  • 在懷孕第三期使用NSAIDs可能會引起胎兒動脈管早期閉鎖(premature closure of the fetal ductus arteriosus)、胎兒腎功能不良、抑制血小板凝集(inhibition of platelet aggregation)，並可能延遲分娩。因此，在懷孕的第三期使用NSAID是絕對禁忌。
Reference：
  • Bloor M and Paech M. 2013. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the initiation of lactation. Anesthesia and Analgesia 116(5): 1063-75. DOI: 10.1213/ANE.0b013e31828a4b54 
  • Koren G, Florescu A, Costei AM, et al. 2006. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis. Annals of Pharmacotherapy 40(5): 824-9. DOI: 10.1345/aph.1G428 

併用methotrexate 和 trimethoprim或 baktar會導致骨髓抑制(Bone marrow suppression or myelosuppression)副作用

  • 若使用Methotrexate時，同時給予trimethoprim或trimethoprim /sulfamethoxazole抗生素，有報導指出曾發生嚴重骨髓抑制的情況，甚至導致部分個案死亡。因此，建議避免同時使用Methotrexate和含有trimethoprim或baktar成分的抗生素。
  • 如果無法避免，應提醒病人或醫療照護者骨髓抑制的症狀，如果發生這些症狀，應立即就醫處理。
  • Bone marrow suppression 的症狀包含：
    1. 口腔潰瘍、喉嚨痛、發燒或寒戰(chills)
    2. 常發生新的或遲遲無法改善的感染問題
    3. 比平時更容易出現瘀青或出血
    4. 貧血(症狀eg.容易喘、頭暈和臉色蒼白)
  • 建議處置：
    • 持續監測CBC。
    • 補充葉酸。

Rationale：
  • Trimethoprim和baktar(trimethoprim/sulfamethoxazole)與methotrexate併用時，會增加骨髓抑制(bone marrow suppression or myelosuppression)的風險。
  • 儘管這種藥物交互作用的機制尚未完全了解，但是trimethoprim可能具有加成的“antifolate作用”，當與methotrexate併用時，可能會導致骨髓抑制作用增強。此外，baktar中的sulfamethoxazole可能會從蛋白質結合位點上取代出methotrexate，並競爭methotrexate的renal transporter ，從而導致游離的methotrexate血中濃度增加。
  • 目前不清楚prophylactic doses的baktar (2#QD)是否也會增加游離態的methotrexate濃度。有部分研究顯示prophylactic doses的baktar 可能不會延遲methotrexate的腎清除。
Reference：

SGLT-2 inhibitors (Flozins)的使用增加糖尿病酮症酸中毒和 Fournier gangrene的風險

  • SGLT-2抑制劑（或“flozins”）用於治療第2型糖尿病和心臟衰竭。
  • 使用SGLT-2抑制劑的病人有糖尿病酮症酸中毒和Fournier氏壞死的風險。
  • DKA是糖尿病的併發症，當胰島素濃度不足以滿足身體的代謝需求時就會發生。DKA在第1型糖尿病患者中更常見，但第2型糖尿病患者也可能發生。
  • 已有案例報告指出SGLT-2抑制劑會有DKA此罕見的不良反應發生。SGLT-2抑制劑相關的DKA案例報告指出，病人可能有正常或輕微高血糖，意即flozins產生的ADR是血糖正常但發生了DKA。
  • DKA症狀可能包括噁心、嘔吐、過度口渴、腹痛和呼吸困難。
  • 如果懷疑病人發生DKA，應停止SGLT-2抑制劑，並治療DKA。如果病人曾在服用SGLT-2抑制劑期間發生DKA，除非找到另一個明確導致DKA的因素並去除之，否則不要再使用SGLT-2。
酮酸中毒(DKA)和 SGLT-2 抑製劑：
如果患者有糖尿病酮症酸中毒的風險因子，應考慮中斷SGLT-2抑制劑。增加DKA風險的因子包括：
  • 低碳水化合物飲食(low carbohydrate eg.生酮飲食)
  • 脫水
  • 急症(acute illness)
  • 手術
  • 任何原因引起的胰島素缺乏
  • 減少卡路里攝取或增加胰島素需求
如果服用SGLT-2抑制劑的病人同時有以上DKA風險因子，應考慮監測DKA並暫時停用SGLT-2。

對於接受重大手術者，在手術期間(perioperative period, KDIGO 2021建議術前2天停用)應中斷SGLT-2抑制劑的治療。此時，病人可能需要增加其他降血糖藥物的劑量，以及監測酮體。只有在酮體值正常，並且病況穩定後，才重新開始使用SGLT-2抑制劑。(意即：病人可以正常吃喝，沒有脫水風險時，才可以考慮加回SGLT-2抑制劑)

Fournier’s gangrene (FG) 和 SGLT-2 抑製劑

“Fournier’s gangrene是一種極罕見但可能危及生命的細菌性感染，會延及會陰部周圍皮膚下組織包括：肌肉、神經、脂肪和血管。細菌通常會經由皮膚的切口或破裂處進入體內，迅速擴散並破壞其感染的組織。患有糖尿病雖是發生Fournier’s gangrene的危險因子，然而於糖尿病病人中仍屬罕見。” -台灣藥害救濟基金會2018/9安全資訊風險溝通表(link)

  • FG 是一種快速進展的深部軟組織感染，主要影響會陰、肛門或生殖區的筋膜層(fascia planes)，也被稱為「會陰和生殖器壞死性筋膜炎(necrotising fasciitis of the perineum and genitalia)」
  • SGLT-2 抑製劑通過抑制腎小管中的葡萄糖再吸收來降低血糖。隨後的糖尿（尿液中的葡萄糖）有利於微生物的滋長，因此增加尿道感染的風險。
  • 由於無法有效清潔會陰和肛門區域(anogenital area)的殘留細菌，再加上尿液中高濃度的葡萄糖，可能會促進尿路感染和局部感染。如果感染未經適當治療，細菌可能通過穿過(breaching)黏膜障蔽或破損的皮膚而感染更深層的軟組織。這些深層軟組織的感染可能會進一步進展成FG。
  • 糖尿病與使用SGLT-2抑制劑都是Fournier’s gangrene (FG) 的風險因子。
  • FG通常影響男性，但也有女性案例報告。病人若有影響細胞免疫或微循環(cellular immunity or microcirculation)的問題者，發生FG的風險會增加。糖尿病也是FG的獨立風險，FG的病例中，六成患有糖尿病。
  • 應告知病人使用SGLT2時，要充足飲水。
  • 應告知病人若生殖器或會陰部出現任何壓痛、發紅、腫脹，伴隨發燒或無力，請立即尋求醫療協助。
  • 如懷疑SGLT2 inhibitor導致的FG，應立即停用。
Reference：

藥物交互作用：Levothyroxine 和 ciprofloxacin並用會出現甲狀腺低下症狀

個案報告指出：同時使用levothyroxine和ciprofloxacin會導致甲狀腺功能報告數值改變的情況。 如果需要併用，建議兩者間隔六小時。

“Case report：一名服用levothyroxine的病人在服用ciprofloxacin後出現甲狀腺低下症狀。 個案的症狀包含心跳變慢、極度疲勞和感覺寒冷。 停用ciprofloxacin並暫時增加levothyroxine的劑量後，甲狀腺低下的症狀有所改善。 ”

Rationale：
  • 文獻對於levothyroxine和ciprofloxacin的叫互作用證據有限。
  • 一個案例報告描述了兩名穩定服用levothyroxine的病人同時開始使用ciprofloxacin。此兩名病人隨後出現 free thyroxine降低和thyroid-stimulating hormone(TSH)增加的情況，停止ciprofloxacin或將兩個藥物隔開六小時使用，狀況會因此解決。
  • 一篇randomised cross-over study 指出，ciprofloxacin會降levothyroxine在腸道的吸收。
建議處置：
  • 如果正在服用levothyroxine的病人，需要同時使用ciprofloxacin：請間隔六小時服用。
  • 提醒病人或醫療照護人員可能的DDI，以及要注意後續相關症狀是否出現（eg.疲勞、倦怠或感到寒冷等）。
  • 請監測甲狀腺功能是否有任何改變(FT4, TSH)。

Reference：
  • Viatris Ltd. 2022. Ciplox New Zealand data sheet 28 January 2022. URL: medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/c/cipfloxtabinf.pdf (accessed 5 April 2022).
  • Pharmacy Retailing (NZ) Limited trading as Healthcare Logistics. 2019. Eltroxin New Zealand data sheet 23 May 2019. URL: medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/e/Eltroxin(new)tab.pdf (accessed 5 April 2022).
  • Cooper JG, Harboe K, Frost SK, et al. 2005. Ciprofloxacin interacts with thyroid replacement therapy. BMJ 330(7498): 1002. DOI: 10.1136/bmj.330.7498.1002 (accessed 12 April 2022).
  • Goldberg AS, Tirona RG, Asher LJ, et al. 2013. Ciprofloxacin and rifampin have opposite effects on levothyroxine absorption. Thyroid 23(11): 1374-8. DOI: 10.1089/thy.2013.0014 (accessed 12 April 2022).

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