免疫檢查點抑制療法(ICI)的簡介：
免疫檢查抑制劑療法是近年來癌症治療的一大突破，它的機轉是阻斷免疫系統的“關閉開關”，從而活化T細胞對腫瘤細胞的毒殺作用。
ICI的作用機制是阻斷T細胞上的抑制性受體或阻斷腫瘤細胞/抗原呈遞細胞上的配體。這可以增強抗腫瘤免疫反應。
目前臨床上使用最廣泛免疫檢查點抑制劑的藥物是針對PD-1/PD-L1和CTLA-4這兩個免疫檢查點的標靶藥物。
PD-1和CTLA-4都是免疫系統中的抑制性受體，它們與腫瘤細胞表面的受體結合後，會抑制T細胞的活化和增殖，使腫瘤細胞逃避免疫系統的監控。使用單珠抗體阻斷這些受體的結合，即可以持續活化T細胞以發揮抗腫瘤效果。
ICB治療已在多種癌症中顯示出令人鼓舞的療效，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌等。但同時有相當比例的病人對ICB沒有反應，科學家正在研究並用用藥等方法以提高療效，並試圖瞭解藥物抗藥機轉。潛在的抗藥機制包括腫瘤抗原呈現的消失(loss of tumor antigen presentation)、誘導T細胞免疫耐受、以及免疫抑制的腫瘤微環境(microenvironment)。
研究顯示，PD-1/PD-L1阻斷療法要反應需要腫瘤細胞中有CD8+ T細胞的存在，CD8+ T細胞會被PD-1/PD-L1負向調節(negatively regulate)。而T細胞infiltration的缺乏可預測抗藥性的發生(Lack of T cell infiltration predicts resistance)。
CTLA-4阻斷依賴於對腫瘤特異性T細胞的全新活化(de novo priming)。抗藥性機制包括腫瘤中缺乏疫苗樣樣抗原呈遞細胞(vaccine-like dendritic cells )，以及缺乏調節性T細胞的免疫抑制(regulatory T cell-mediated immunosuppression)。
目前的研究著眼於將ICI與下列幾轉合併使用，以期可以提高ICI療法的反應率：調節腫瘤的microenvironment，增強抗原表現(enhance antigen presentation)或刺激T細胞遷移/啟動(stimulate T cell trafficking/priming)。
Cancer Discov (2018) 8 (9): 1069–1086.
目前兩個免疫檢查點介紹：
一、PD-1/PD-L1 inhibitor
PD-1是一種表現在T細胞表面的抑制性受體，它的兩個主要受體為PD-L1和PD-L2，PD-1多表現在腫瘤細胞和抗原提呈細胞表面。當PD-1與PD-L1/L2結合時，會抑制T細胞活化，使腫瘤細胞逃避T細胞的迫害。目前常用的PD-1抑制劑有：Opdivo (保疾伏, Nivolumab)和Keytruda (吉舒達, Pembrolizumab)。常用的PD-L1抑制劑有Atezolizumab (癌自禦, Atezolizumab)和ImfinziR (抑癌寧, Durvalumab)。
二、CTLA-4 inhibitor
CTLA-4 (細胞毒性T淋巴球相關抗原4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)，是一種表現在T細胞表面的抑制性受體，與CD80/CD86(B7家族分子)結合，抑制T細胞活化。Yervoy (益伏注, Ipilimumab)是第一個被核准的CTLA-4單珠抗體，透過阻斷CTLA-4的抑制訊號，持續活化T細胞抗腫瘤免疫反應。除黑色素瘤外，CTLA-4抑制劑常與PD-1抑制劑合併使用。
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