B肝titre整理與治療

📑B肝相關檢驗titre

• HbsAg 表面抗原⏩病毒的外套⏩急慢性感染者，B肝帶原者，急性感染約1-10週會出現，onset比ALT先，約4-6個月後才會測不到，若>6個月還測得到，代表chronic infection。當檢驗數據<1 signal per cutoff (s/c) 代表陰性；>5 s/c 代表陽性。1-5代表indeterminate and test should be repeated。
• Anti-HBs表面抗體⏩有免疫力(來自疫苗)
• HBeAg⏩E抗原⏩病毒製造物，表病毒複製中，具高傳染力 (if new born，要打IVIG)
• Anti-HBe⏩E抗體⏩低複製狀態、低傳染力。表示病毒活躍程度和傳染力已減退。可用於檢測空窗期的感染。
• HBcAg⏩核心抗原。是病毒內核蛋白質，感染過HBV並康復的人，都會對其產生抗體 (anti-HBc)，因此抽血驗出anti-HBc為感染過HBV的指標。⏩病毒的核心，只有肝細胞中才有，血中測不到。
• Anti-HBc⏩核心抗體⏩曾經感染，無保護力
• 分為IgM和IgG。
• Anti-HBc is the first detectable antibody in the course of HBV disease. IgM anti-HBc indicates acute infection and is the only serologic marker detectable during the “window period,” when neither HbsAg nor anti-HBs is detectable. Once IgG anti-HBc appears in the serum, it persists for life. 
• Detection of IgG anti-HBc indicates previous or ongoing infection.

▲麻州內科學第五版

HBV的五個階段可以用簡單口訣來記：

口決 

「帶（胎）→ 炎（嚴重）→ 低（低病毒）→ 變（變異）→ 消（消失）」

1️⃣ 帶原期 (HBeAg陽性慢性感染) → 免疫耐受，病毒量高，傳染力強
2️⃣ 發炎期 (HBeAg陽性慢性肝炎) → 肝炎惡化，ALT↑，可能進展
3️⃣ 低複製期 (HBeAg陰性慢性感染) → 低病毒量，無發炎 (inactive carrier)
4️⃣ 變異期 (HBeAg陰性慢性肝炎) → 變異株，病毒量波動，可能惡化
5️⃣ 消失期 (HBsAg陰性階段) → 可能清除病毒，但仍需監測

B型肝炎病毒是由一個外鞘膜(HBsAg)和一個內部核心(HBcAg)所構成。B型肝炎核心抗原是由183-185個氨基酸組成。在感染B型肝炎病毒的時候，一般都會產生對抗HBcAg的抗體，而這抗體是常常持續終身的。在開始感染B型肝炎病毒後不久會出現抗HBc抗體。

在出現B型肝炎表面抗原(HBsAg)後很快便能夠於血清裡檢測到抗HBc抗體(Anti-HBc)。抗HBc抗體會持續出現於兩類個體中：1️⃣已經從B型肝炎感染康復的個體；2️⃣形成了HBsAg帶原者狀態的個體。因此，抗HBc抗體是目前正在感染B型肝炎或過去感染過B型肝炎的指標。

 

在罕見的個案中，於HBV感染的病程裡也可以不出現免疫學上可被偵測到的抗HBc抗體(通常見於免疫系統受抑制的病患)。由於在感染B型肝炎病毒之後抗HBc抗體會長期持續存在，因此抗HBc抗體的篩檢對於特定個體組別中B型肝炎的盛行率可提供了最佳的資訊。

Anti-HBc抗體的test與其他B型肝炎測試結合在一起時可用於診斷及監測HBV感染。如果在沒有其他B型肝炎標記的情況下(HBsAg陰性的個體)，則抗HBc抗體可能是目前正在感染B型肝炎病毒的唯一指標。

1️⃣感染空窗期指：自感染後到HBsAg 數值未能被偵測出的時間稱之。此期緊鄰於HbsAg濃度上升之前。潛伏期約6週-6個月。

2️⃣在空窗期時，Anti-Hbc仍可以被測到。因此，為了排除HbsAg和Anti-HBs測不到的空窗期，會需要驗Anti-Hbc (抗Hbc抗體)

3️⃣當病人已經清除HBV感染，血液中會出現Anti-HBc & Anti-HBs

4️⃣慢性感染者代表，血液中存在HbsAg六個月以上，且測不到Anti-HBc

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection 

重點整理

📑治療目標

• 急性B肝：

針對急性B型肝炎病人的主要治療目標是防止急性或亞急性肝衰竭。另一個治療目標是透過縮短疾病症狀出現的時間以降低急性感染變成慢性的風險，並改善病人的生活品質。在超過95%的成人中，急性HBV感染會在沒有抗病毒治療的情況下自我緩解(resolve on its own)。

• 慢性B肝：

針對慢性B型肝炎患者的主要治療目標是通過防止疾病進展，從而提高存活率和生活品質，進而防止進展為肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。決定使用抗病毒藥物的契機包括在高病毒量的孕婦以預防母嬰傳染，以及在需要使用免疫抑制或化療的病人以預防HBV再活化。

• 人類感染Ｂ型肝炎病毒之後，如果沒有產生抗體而不幸變成帶原者之後，病毒會一直存在肝臟內，雖然病毒不會直接對肝臟造成傷害，但卻會激發人體內的免疫細胞去辨識肝細胞內之病毒進而攻擊肝細胞引發肝炎，使肝功能受到影響。如果肝臟反覆嚴重發炎而不治療，就有可能演變成肝硬化，因此慢性Ｂ型肝炎患者在急性發作時，應該接受治療以避免走上肝硬化、肝癌的不歸路。

📑慢性B型肝炎治療的primary endpoint

• 所有當前慢性HBV感染的治療的主要目標是長期抑制HBV DNA的血中病毒量，因為B肝病毒複製能力與速度是疾病進展和長期預後的顯著預測因子。透過抗病毒藥物抑制病毒複製，可以減緩大多數病人因慢性B肝引起的壞死性發炎症(HBV-induced necroinflammatory activity)和進展性肝纖維化進程(progressive fibrotic liver processes)，從而降低HCC的風險。雖然達到這些益處所需的HBV DNA抑制的程度到哪尚不明確，但一般認為病毒量越低越好。
• B型肝炎治療的最理想終點是HBsAg陰轉，無論是否伴有Anti-HBs血清轉換(seroconversion)，當HBsAg陰轉代表HBV複製和病毒蛋白表達被深度抑制。所有當前治療策略的主要目標都是長期抑制HBV DNA病毒量。HBsAg消失被稱為“功能性治愈(functional cure)”，但用目前的抗病毒治療很少機會能達到。HBsAg消失的主要優點是它讓我們能放心地停止抗病毒治療。在確認HBsAg消失後，應停止使用核苷酸類似物（NAs），無論是否伴有Anti-HBs血清轉換。臨床醫生可以選擇繼續NA治療，直到HBsAg消失，這是當前最安全的治療終點。在使用PegIFNa治療的患者中，持續的血清HBV DNA病毒量低於2,000 IU/ml，或者更理想(optimal)的是HBsAg消失，是期望的治療終點。

📑慢性HBV HBeAg陰性的追蹤和治療建議

• HBeAg陰性慢性HBV感染的病人，當HBV DNA病毒量低於2,000 IU/ml且不符合其他治療條件的，應每6-12個月進行一次抽血追蹤。追蹤項目應包括每6–12個月進行一次ALT檢測，以及每2-3年進行一次HBV DNA和肝纖維化評估。病人的HBsAg level 數值可以用以決定日後追蹤回診的頻率。如果HBsAg level 低於1,000 IU/ml，患者可以每12個月進行一次ALT檢測，每3年進行一次HBV DNA和肝纖維化評估。如果HBsAg水平高於1,000 IU/ml，建議每6個月進行一次ALT檢測，並至少每2年進行一次HBV DNA和肝纖維化評估。
• HBeAg陰性慢性HBV感染的病人，其HBV DNA病毒量大於或等於2,000 IU/ml且不符合其他治療條件的，應在第一年每3個月回診一次，此後每6個月一次。回診應包括ALT檢測以及每年至少進行3年的HBV DNA和肝纖維化非侵入性評估。如果這些病人在回診的前3年內不符合任何介入治療條件，則應像所有處於此階段的人一樣追蹤一輩子。
• 在診斷出HBeAg陰性慢性肝炎的病人中，如果ALT 數值大於2x ULN且HBV DNA病毒量大於2,000 IU/ml，應立即開始治療，因為不治療很少能自行緩解。然而，在沒有肝硬化的患者中，推遲治療兩到三個月是合理的，以便他們了解疾病、長期（往往是終生）治療的必要性以及遵醫囑的重要性。在慢性肝炎病人中，如果ALT持續低於2x ULN，應考慮治療，並在ALT升高時可以開始治療。在HBV DNA病毒量大於2,000 IU/ml且ALT正常或輕度升高的HBeAg陰性患者中，應考慮進行liver biopsy 以確定是否需要治療。非侵入性檢測如彈性成像(elastography)也可用於評估纖維化階段。
• 在沒有肝硬化的HBeAg陰性慢性肝炎病人，如果HBsAg在至少六個月間隔的兩次檢驗中呈現陰性，可以停止治療。
• 以上的所提供的建議不包含HBeAg-negative patients with cirrhosis who have confirmed loss of HBsAg on two occasions at least six months apart。

📑慢性B型肝炎(HBV)的自然歷程可分為五個階段：

Phase 1: HBeAg-positive chronic HBV infection (HBeAg陽性慢性HBV感染)

• 以前稱為「immune tolerance 」階段。
• 特點是HBeAg陽性，HBV DNA病毒量非常高，而ALT數值正常。
• 些微或沒有肝壞死性發炎症狀或纖維化。
• High level of HBV DNAintegration and clonal hepatocyte expansion, suggesting potential for early hepatocarcinogenesis.
• 若是在經胎盤感染的病人，有較多機會停留在phase 1。
• 保留HBV特異性T細胞功能，且至少持續到剛成年後。
• 自發性HBeAg轉陰的比率低。
• 由於HBV DNA病毒量高，具有高度傳染性。

Phase 2: HBeAg-positive chronic hepatitis B

(HBeAg陽性慢性HBV肝炎)

• 特點是HBeAg陽性，HBVDNA病毒量高，ALT數值升高。
• 中度或嚴重的肝壞死性發炎症狀和纖維化進展快速。
• 可能在phase 1後幾年內進展到此階段。
• 在成年後才感染的個體中更為常見或更快進展到此期
• Variable outcomes:：
• Most patients achieve HBeAg seroconversion and HBV DNA suppression,entering the HBeAg-negative infection phase. 
• Some fail to control HBV and progress to HBeAg-negative CHB (Phase4).

Phase 3: HBeAg-negative chronic HBV infection

(HBeAg陰性的慢性HBV感染)

• 以前被稱為「inactive carrier」階段。
• 特點是血清中有antibodies to HBeAg(anti-HBe)，HBV DNA病毒量測不到或很低（少於2,000 IU/ml），ALT正常。
• 一些病人可能HBV DNA病毒量在2,000至20,000 IU/ml之間，且ALT持續正常，肝壞死性發炎症狀極少，纖維化程度低。
• 如果保持在此階段，進展到肝硬化或HCC的風險低，但可能進展到HBeAg陰性慢性HBV (phase 4)。
• 自發性HBsAg陰轉和/或seroconversion發生率約每年1-3%。
• 能實現自發性HBsAg陰轉的病人通常血清中HBsAg數值是低的(<1,000 IU/ml)。

Phase 4: HBeAg-negative chronic hepatitis B

(HBeAg陰性慢性肝炎B)

• 特點是HBeAg陰性(通常可測到anti-HBe)，持續或波動的中度至高HBV DNA病毒量(但通常低於HBeAg陽性病人)，以及波動或持續升高的ALT。
• 肝組織學顯示有壞死性發炎症狀和纖維化。
• 大多數病人在前核心(precore)和/或基底核心啟動子(basal core promoter)區域帶有 HBV 變異，從而損害(impairing )或消除(abolishing) HBeAg 的表現。
• 自發性疾病緩解的比率低。

Phase 5: HBsAg-negative phase

(HBsAg陰性階段)

以上B肝的階段並非總是依次發生，單一檢測HBV複製和疾病活性的抽血檢驗報告可能不足以直接的對疾病分期。通常需要定期監測血清HBeAg、HBV DNA病毒量和ALT，以準確確定B肝階段。