Free form vs total drug 濃度關係

特性	Albumin	AAG (α1-acid glycoprotein)
主要結合對象	酸性藥物（如phenytoin、warfarin、valproic acid、NSAIDs、ceftriaxone、penicillin）	鹼性藥物（如lidocaine、propranolol、imipramine、diltiazem、verapamil、fentanyl）
生理角色	維持膠體滲透壓、運送酸性藥物和脂溶性物質	急性期反應蛋白、運送鹼性藥物
臨床變化	為負急性期蛋白 重症、發炎、敗血症時常下降 營養不良、腎病症候群也會下降	為正急性期蛋白 重症、發炎、敗血時常上升 壓力/創傷/外科手術也會上升
臨床重點	Albumin↓ → 酸性藥物free drug↑，易中毒 臨床需校正（如phenytoin濃度） 單看總濃度易低估毒性	AAG↑ → 鹼性藥物free drug↓，total drug可能下降 臨床可能低估藥效，應觀察free drug或臨床反應 單看總濃度易誤判失效
常見需注意藥物	Phenytoin Warfarin Valproic acid Penicillin, Ceftriaxone, NSAIDs	Lidocaine Propranolol Imipramine Verapamil, Diltiazem Fentanyl, Morphine

小結要點：

• Albumin 結合酸性藥物，Albumin下降時free drug↑，須校正，易中毒
• AAG 結合鹼性藥物，上升時free drug↓，total drug下降，易低估藥效
• 兩者皆會影響藥物蛋白結合比例，重症時藥物濃度判讀必須留意蛋白異常！
• 必要時監測free drug或根據臨床療效/毒性反應調整劑量

 

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【AAG上升對鹼性藥物分布的動態圖解】

1. 正常情況

→

2. AAG上升

• 左圖：正常時，蛋白結合（bound）與free drug比例均衡。
• 右圖：AAG增加後，蛋白結合藥物比例↑，free drug比例短暫↓。

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臨床動態調整：

• 體內會「釋放」部分bound drug以補足free drug，最終free drug會趨於平衡。
• 因此：free drug長期大致維持、total drug常較原先降低。
• 臨床監測free drug才真正反映藥效，而非只看total drug。

圖說說明：

• AAG上升 → 蛋白結合比例增加，free drug短暫下降
• 肝臟/腎臟主要代謝free drug → 當free drug下降，代謝變慢，total drug反而下降效
• 經過體內調節後，free drug回穩，total drug仍偏低
• 總結： AAG變動時，單看total drug容易低估藥效或誤判毒性，最好監測free drug或直接觀察臨床反應

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【Rowland-Tozer原理精華】

• 藥物真正「作用」&「被清除」的，是free drug。
• 給藥速率=清除速率（steady state）
• 當蛋白結合↑（如AAG↑），free drug短暫↓，但「結合型→free型」會補足，最後free drug恢復平衡
• 此時total drug下降（因為蛋白結合池水慢慢被補出補消耗），free drug維持藥效學恆定
• 重症判讀藥效與毒性，一定要記得蛋白結合動態平衡，不可只看total drug！

口訣：蛋白結合是大水庫，free drug是池塘水，池塘水被代謝時，水庫會自動補水，steady state下free drug大致維持，total drug反而會變少。

圖說說明：

• free drug：產生藥效＋被代謝／排除
• 蛋白結合型：儲存庫，必要時釋放
• 蛋白變化（AAG↑或albumin↓）會影響初始free drug，但人體會自動調整補回free drug，steady state下free drug不變，total drug反而下降！
• 總結： 這就是Rowland-Tozer原理：永遠要關注的是free drug，不是total drug！

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題目1：一名65歲男性，肝硬化、重症感染，albumin 1.7 g/dL（低），AAG 2.1 g/L（高），接受phenytoin與propranolol治療。此時下列哪一項陳述最正確？ A. phenytoin free drug低，propranolol free drug高 B. phenytoin total drug可低於治療區間，但free drug易中毒 C. propranolol total drug明顯升高，藥效加強 D. phenytoin和propranolol都易被低估毒性
正確答案：(B)

albumin低，phenytoin free drug↑，AAG高，propranolol free drug↓

total drug（phenytoin）可低於治療區間，但free drug可能中毒

題目2：30歲女性，重症胰臟炎，albumin 1.5，AAG 1.9，IL-6明顯上升。使用warfarin與lidocaine。warfarin總濃度低於治療區間，INR偏高，lidocaine總濃度也偏低。下列推論正確？A. warfarin free drug實際偏高，需留意出血 B. lidocaine free drug實際偏高 C. warfarin total drug低，不用調整 D. lidocaine蛋白結合率下降，free drug上升
正確答案：(A)

warfarin（酸性藥）遇albumin低，free drug↑

lidocaine（鹼性藥）遇AAG高，free drug↓

題目3：一位急性重症病人正在接受warfarin治療，CRP、IL-6持續高，INR逐漸升高。這最合理的藥物動力學解釋為？ A. 增加肝血流造成清除上升 B. CYP活性被抑制造成清除下降 C. AAG上升造成free drug下降 D. 肝臟蛋白合成增加
正確答案：(B)

Warfarin屬低ER藥，CYP2C9為主代謝，發炎抑制CYP，清除下降、濃度上升。